阿孜古麗·阿布都拉，李 輝

新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院檢驗科，新疆烏魯木齊 830000

妊娠期甲狀腺功能減退(簡稱甲減)是妊娠期常見疾病之一。自身免疫異常及自身免疫性甲狀腺疾病是妊娠期甲減的主要病因[1]。妊娠期甲減主要包括臨床甲減、亞臨床甲減(SCH)和低甲狀腺素(T4)血癥等[2],其發(fā)病機制均與妊娠期自身免疫狀態(tài)密切相關。妊娠期女性甲狀腺會發(fā)生一系列生理適應性反應，包括功能和形態(tài)的改變，若妊娠女性不能適應自身免疫狀態(tài)的改變，可產(chǎn)生甲狀腺球蛋白抗體(TPOAb)，母體產(chǎn)生的TPOAb可導致甲狀腺組織彌漫性淋巴細胞浸潤，發(fā)生慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，最終導致甲減。25-羥維生素D[25(OH)D]存在于甲狀腺細胞中，通過維生素D受體介導免疫作用，參與自身免疫過程，從而對甲狀腺功能產(chǎn)生影響。本研究通過分析妊娠期女性25(OH)D與甲狀腺各指標間的關系，為臨床診治及預防妊娠期甲狀腺疾病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1—9月于本院常規(guī)產(chǎn)檢的50例孕早期(孕周<14周)、孕中期(14周≤孕周<28周)甲減或TPOAb陽性妊娠女性為病例組，其中孕早期21例，孕中期29例，平均年齡(27.98±3.35)歲，平均孕周(16.16±5.37)周，平均孕次(1.34±0.48)次，平均光照時間(4.36±0.93)h。納入標準：(1)妊娠<28周女性;(2)年齡20～35歲;(3)符合妊娠期甲減的診斷或TPOAb抗體陽性;(4)既往無甲狀腺疾病;(5)近3月內(nèi)未應用對甲狀腺功能有影響的藥物;(6)近3月內(nèi)未應用維生素D補充劑。排除標準：(1)既往有自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、風濕性疾病等;(2)妊娠期間有較大外傷、近期嚴重感染等;(3)合并嚴重心臟疾病、高血壓、糖尿病、肝腎疾病等。另選擇同期健康妊娠女性74例為對照組，其中孕早期37例，孕中期37例，平均年齡(27.09±2.94)歲，平均孕周(15.62±5.87)周，平均孕次(1.20±0.40)次，平均光照時間(4.55±0.88)h。病例組和對照組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1標本采集與檢測 采集妊娠女性空腹8 h以上肘部靜脈血5 mL，靜止5 min后以4 000 r/min離心10 min，離心后分離血清待檢；采用電化學發(fā)光免疫分析法(羅氏)進行血清甲狀腺功能測定；采用電化學發(fā)光免疫分析法(西門子)進行25(OH)D測定。

1.2.2診斷標準 (1)根據(jù)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[3],病例組可分為臨床甲減組、SCH組、低T4血癥組，又根據(jù)TPOAb檢測結果將其分為TPOAb陽性組和TPOAb陰性組。臨床甲減：促甲狀腺激素(TSH)>5.17 mIU/L,游離甲狀腺素(FT4)<12.91 pmol/L；SCH：TSH>5.17 mIU/L,12.91 pmol/L≤FT4≤22.35 pmol/L；低T4血癥：0.05 mIU/L≤TSH≤5.17 mIU/L,FT4<13.72 pmol/L；TPOAb>34 IU/mL為陽性。(2)根據(jù)2011年美國內(nèi)分泌會學提出的維生素D營養(yǎng)狀況評價標準[4]以及目前公認的營養(yǎng)評價標準，維生素D缺乏：25(OH)D<20 ng/mL；維生素D不足：20 ng/mL≤25(OH)D<30 ng/mL；維生素D充足：25(OH)D≥30 ng/mL。

2 結 果

2.1臨床甲減、SCH、低T4血癥各組內(nèi)25(OH)D營養(yǎng)狀況比較 臨床甲減、SCH、低T4血癥各組內(nèi)25(OH)D營養(yǎng)狀況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，均表現(xiàn)為25(OH)D缺乏或不足。見表1。

表1 臨床甲減、SCH、低T4血癥各組內(nèi)25(OH)D營養(yǎng)狀況比較[n(%)]

2.2病例組和對照組25(OH)D營養(yǎng)狀況比較 病例組25(OH)D缺乏率高于對照組，差異有統(tǒng)計學有意義(P<0.05)。見表2。

表2 病例組和對照組25(OH)D營養(yǎng)狀況比較[n(%)]

2.3不同TPOAb組間25(OH)D營養(yǎng)狀況比較 TPOAb陽性組患者25(OH)D缺乏率明顯高于TPOAb陰性組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 病例組不同TPOAb組間25(OH)D營養(yǎng)狀況比較[n(%)]

2.4影響TPOAb和TSH的多因素分析 低水平25(OH)D是TSH升高和TPOAb陽性的危險因素(P<0.05)，年齡、孕周、孕次不是TSH、TPOAb的影響因素(P>0.05)。見表4。

表4 影響TPOAb和TSH的多因素分析

2.5病例組25(OH)D與TPOAb、TSH、FT4的相關性分析 Pearson相關分析顯示，病例組25(OH)D水平與TPOAb、TSH呈負相關(γ=-0.385、-0.389，P<0.05)，與FT4呈正相關(γ=0.506，P<0.05)。見圖1。

注：A、B、C分別為25(OH)D與TPOAb、TSH、FT4間關系散點圖。

3 討 論

近年來，研究者對維生素D的“非降鈣”作用給予了更多關注。一些觀察性研究和Meta分析表明，維生素D的循環(huán)水平與許多常見疾病之間存在關聯(lián)，例如慢性疾病、癌癥和自身免疫性疾病。免疫細胞如B細胞、T細胞和抗原呈遞細胞能夠合成具有免疫調(diào)節(jié)特性的維生素D活性代謝產(chǎn)物[5]。研究顯示，維生素D主要通過其受體介導免疫作用，維生素D受體(VDR)存在于許多人類免疫細胞上，并以此方式調(diào)節(jié)免疫細胞的活性，從而觸發(fā)先天性和適應性免疫反應[6]。到目前為止，已經(jīng)在自身免疫性甲狀腺疾病中發(fā)現(xiàn)4種單核苷酸多態(tài)性VDR，包括rs2228570(FokI)，rs1544410(BsmI)、rs7975232(ApaI)和rs731236(TaqI)，且發(fā)現(xiàn)rs1544410(BsmI)或rs7975232(ApaI)VDR多態(tài)性與甲狀腺功能之間存在弱關聯(lián)[7]。其主要機制可能是通過抑制核因子活化B細胞κ輕鏈增強子信號通路以下調(diào)Th1型細胞因子、上調(diào)Th2型細胞因子進而降低Th1/Th2比值,還可能是通過抑制MCP-1/CCR2信號軸,最終緩解甲狀腺炎,改善甲狀腺功能,抑制甲狀腺抗體生成,保護甲狀腺[8]。這些發(fā)現(xiàn)得到了VDR基因多態(tài)性與甲狀腺自身免疫性疾病發(fā)病機制之間的相關性的支持。

妊娠期甲狀腺疾病因其對妊娠結局及胎兒生長發(fā)育的影響而受到關注。妊娠期因生理變化較大，甲狀腺細胞會產(chǎn)生一系列適應性免疫反應。TPOAb是反映甲狀腺免疫損傷的敏感標志物，也是引起妊娠期SCH最常見的因素。妊娠女性在妊娠期TPOAb陽性率較高，加上其自身免疫力低下，甲狀腺功能正常的妊娠女性有可能進展為SCH，若未能及時干預可演變?yōu)榕R床甲減[9]。有研究表明，孕早期TPOAb陽性的妊娠女性在孕晚期甲狀腺激素出現(xiàn)異常的概率高達20.8%，明顯高于TPOAb陰性的妊娠女性[10]。維生素D與VDR結合，能調(diào)節(jié)先天性和適應性的免疫反應，低水平的維生素D已被確定為各種自身免疫性疾病的危險因素。諸多研究顯示，低水平維生素D與TPOAb水平升高有關[11-14]。在一項納入20個病例的Meta分析中[15]，自身免疫性甲狀腺疾病患者25(OH)D水平低于對照組。KIM[16]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與自身免疫性甲狀腺疾病有關，尤其是甲減。本研究中病例組25(OH)D缺乏率高于對照組，TPOAb陽性組25(OH)D缺乏率明顯高于TPOAb陰性組，病例組25(OH)D與TPOAb、TSH呈負相關，均與上述報道一致。維生素D的這種免疫作用很可能會加速單純TPOAb陽性演變?yōu)镾CH、臨床甲減的過程。

研究顯示，妊娠期SCH可能與早產(chǎn)、妊娠期貧血、胎兒窘迫、妊娠期糖尿病等有關,SCH合并TPOAb陽性可能與妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等妊娠期疾病有關[17-20]。SCH合并TPOAb陽性或單純TPOAb陽性也可能會影響子代神經(jīng)智力與運動發(fā)育[21]。TRIGGIANESE等[22]的一項研究顯示，妊娠期補充維生素D可能有利于改善妊娠結局。本研究結果顯示，低水平25(OH)D是TPOAb陽性的危險因素，低水平的25(OH)D可能會加重妊娠期甲狀腺組織的損傷。隨著社會的發(fā)展，人們的生活習慣、飲食結構發(fā)生改變，雖然很多妊娠女性自備孕就開始補充復合維生素，但是妊娠女性TPOAb陽性率仍高，大部分妊娠女性25(OH)D水平仍為缺乏，這可能與妊娠女性日常戶外活動時間不足，或者防曬過度引起，因此全社會應該提倡補充維生素D。孕早期胎兒甲狀腺功能尚未建立，腦組織發(fā)育完全依賴母體甲狀腺激素，因此在孕早期對妊娠女性的甲狀腺功能進行監(jiān)測非常有必要。由于甲狀腺激素在妊娠前3個月尤為重要，因此本研究主要納入了孕早期的甲狀腺功能異常妊娠女性，作為參考也納入了孕中期的甲減或者單純TPOAb陽性妊娠女性。

VDR代表一種維生素D類似物和模擬物的天然調(diào)節(jié)靶點，可以減輕或者治愈人類疾病。在成千上萬種維生素D類似物和模擬物中，只有少數(shù)已成為藥物，其中大多數(shù)表現(xiàn)為對其相應疾病具有有限的療效。分離出的大多數(shù)維生素D類似物的天然鈣生成活性對大多數(shù)臨床適應證有潛在的益處[23]。綜上所述，低水平25(OH)D合并TPOAb陽性的妊娠女性應更加警惕妊娠期甲減的發(fā)生，建議及時補充維生素D，避免不良妊娠結局。雖然已證實維生素D缺乏與甲狀腺TPOAb陽性有關，但是預防或治療自身免疫性疾病所需的最佳血清25(OH)D水平仍有爭議，還需要大量基礎研究進一步明確。