蘇 琳 朱楊壯壯 焦肖寧 侯怡飛 鄒純樸 胥孜杭 （上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海201203）

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment ，TME）是腫瘤細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移的主要場所，髓源抑制細(xì)胞（myeloid derived immunosuppressive cells，MD‐SCs）是TME 中一群具有免疫抑制作用的異質(zhì)性細(xì)胞，存在多種亞型，而又因其不同亞型在免疫調(diào)控上呈多樣性，故MDSCs 成為腫瘤免疫治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

單核細(xì)胞樣髓源抑制細(xì)胞（monocytic-myeloid derived immunosuppressive cells，M-MDSCs）是 MD‐SCs 主要亞型之一，在TME 中屬阻礙抗腫瘤免疫效應(yīng)的重要組分［1］。最新研究揭示，M-MDSCs 具有廣譜免疫抑制作用，包括干擾T 細(xì)胞活化，抑制NK 細(xì)胞細(xì)胞毒性作用及募集調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）等。此外，M-MDSCs 具有高度可塑性，可分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）、炎癥性樹突狀細(xì)胞（Inf-DCs）及MDSCs 另一主要亞型中性粒細(xì)胞樣髓源抑制細(xì)胞（neutrophils and polymor‐phonucler-myeloid derived immunosuppressive cells，PMN-MDSCs）。雖然PMN-MDSCs 在數(shù)量上占主導(dǎo)地位，但其生命周期短、不具有分化能力，且其免疫抑制活性相對局限［2］。而M-MDSCs 雖所占比重低，但因其高度可塑性和廣譜免疫抑制活性，故研究者已開始逐漸將目光由PMN-MDSCs 轉(zhuǎn)向M-MDSCs，并將其用于腫瘤早期診斷、靶向治療及預(yù)后評估［3］。但目前聚焦于M-MDSCs 的中文綜述鮮有報(bào)道。因此，本文將首次剖析M-MDSCs 在TME 中可能發(fā)揮的免疫抑制作用，闡述其免疫逃逸過程，并總結(jié)現(xiàn)有的靶向M-MDSCs免疫治療手段，以期為腫瘤免疫治療提供新思路。

1 M-MDSCs的直接免疫抑制作用

T細(xì)胞直接免疫抑制能力是定義TME中M-MDSCs的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，此外，M-MDSCs還可干擾NK 細(xì)胞殺傷功能、誘導(dǎo)Treg 發(fā)揮持續(xù)免疫抑制作用等多樣化免疫抑制活性，抑制B細(xì)胞增殖和功能，發(fā)揮快速直接的免疫抑制作用，為腫瘤細(xì)胞分化和轉(zhuǎn)移提供條件［4］。

1.1 抑制效應(yīng)T 細(xì)胞免疫應(yīng)答 效應(yīng)T 細(xì)胞是抗腫瘤過程中的核心效應(yīng)細(xì)胞，也是M-MDSCs發(fā)揮免疫抑制作用的主要靶細(xì)胞，這種抑制作用包括：表達(dá)高水平精氨酸酶Arg-1 消耗精氨酸，同時(shí)，剝奪胱氨酸，減少巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞對胱氨酸的吸收，導(dǎo)致其為效應(yīng)T細(xì)胞呈遞的半胱氨酸減少，最終影響效應(yīng)T 細(xì)胞活化和功能表達(dá)［5］；通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）激活釋放一氧化氮（NO），引起T細(xì)胞受體（TCR）及趨化因子硝酸鹽化，阻止T細(xì)胞遷移并誘導(dǎo)其凋亡［6］；產(chǎn)生IL-10 和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）抑制T細(xì)胞功能［7］；表達(dá)高水平的吲哚-2，3-雙加氧酶（indoleamine-2，3-dioxygenase，IDO）以降解L-色氨酸［8-9］，引起 T 細(xì)胞細(xì)胞周期停滯或使 T 細(xì)胞分化為具有免疫抑制作用的Treg，導(dǎo)致免疫無效。

BAYIK 等［10］發(fā)現(xiàn)，M-MDSCs 分布和對 T 細(xì)胞抑制作用在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中具有性別偏性：M-MDSCs在男性腫瘤原發(fā)灶中積累（5.5~6.5 倍）是T 細(xì)胞免疫抑制的主要原因，也是雄性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠相較于雌性預(yù)后更差的因素之一，這種M-MDSCs性別偏性為腫瘤免疫性別差異提供了新思路。高鹽飲食則在最近研究中被證實(shí)降低M-MDSCs 免疫抑制功能相關(guān)的Arg-1 和IL-10 表達(dá)，增加腫瘤部位T 細(xì)胞浸潤，提示局部滲透壓的升高可能對M-MDSCs免疫抑制具有拮抗作用［11］。

1.2 抑制NK 細(xì)胞的殺傷作用 NK 細(xì)胞通過識別并殺傷MHCⅠ低表達(dá)的細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫監(jiān)視，在腫瘤監(jiān)測中起關(guān)鍵作用［12］。雖然NK細(xì)胞與M-MDSCs亞型具體交互作用的相關(guān)報(bào)道較少，但值得確定的是，M-MDSCs 對L-精氨酸的消耗會(huì)下調(diào)NK 細(xì)胞中CD247表達(dá)，從而抑制其增殖發(fā)育和細(xì)胞毒性［13］；高表達(dá) iNOS 使 TME 中 NO 水平升高，從而促進(jìn) NK 細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白1（STAT1）硝酸鹽化，抑制其分泌IFN-γ、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子，下調(diào)其脫顆粒水平，從而削弱其對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用［14］。

1.3 誘導(dǎo)Treg 免疫抑制 Treg 是功能成熟的T 細(xì)胞亞群，生理情況下，為維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，防止過度免疫，Treg 通過抑制效應(yīng)性T 細(xì)胞活性調(diào)節(jié)異常免疫反應(yīng)［15］。但癌癥發(fā)生時(shí)，Treg 被 M-MDSCs 募集至TME，在 IL-10 及轉(zhuǎn) TGF-β 刺激下大量增殖，并通過IDO-1 依賴性機(jī)制誘導(dǎo)更高百分比的FoxP3+功能性Treg 發(fā)揮持續(xù)免疫抑制作用，加劇腫瘤部位局部免疫效應(yīng)失調(diào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸［16-17］。

1.4 抑制B 細(xì)胞增殖和功能 T 細(xì)胞激活下，B 細(xì)胞發(fā)育為能夠分泌抗體的漿細(xì)胞，借助免疫球蛋白（Ig）受體識別抗原，通過產(chǎn)生抗腫瘤抗體，分泌多種細(xì)胞因子及抗原提呈等途徑正向調(diào)控抗腫瘤免疫進(jìn)程［18］。關(guān)于 M-MDSCs 與 B 細(xì)胞相互作用的報(bào)道較少，JAUFMANN 等［8］首次明確 M-MDSCs 對 B 細(xì)胞的作用方式：發(fā)現(xiàn) M-MDSCs 通過 IDO、Arg-1 和 iNOS表達(dá)以濃度依賴方式有效抑制B 細(xì)胞增殖，并通過降低抗體IgM 產(chǎn)生抑制其主要免疫功能，且不依賴于細(xì)胞間直接接觸。另外，M-MDSCs 還可誘導(dǎo)B 細(xì)胞表型改變，干擾其抗原呈遞能力，通過B細(xì)胞表面FAS 密度降低，推測M-MDSCs 上表達(dá)的FAS 配體還可與B細(xì)胞上的FAS受體結(jié)合，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡。

1.5 促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）分化、轉(zhuǎn)移 CSCs 是指具有干細(xì)胞性質(zhì)的癌細(xì)胞，能夠自我復(fù)制促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。通過NO/NOTCH、IL-6/STAT3 和趨化因子 CCL2、CCL5 等募集至 TME的M-MDSCs，動(dòng)員骨髓來源內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）進(jìn)入外周循環(huán)并誘導(dǎo)腫瘤血管生成，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶 9（MMP9），激活 CSCs 侵襲能力，幫助 CSCs 進(jìn)入基質(zhì)和外周血以發(fā)生進(jìn)一步擴(kuò)增和轉(zhuǎn)移［5，19-20］。根據(jù)S.PAGET 提出的“種子與土壤”概念，OUZOUNOVA等［21］驗(yàn)證 了 M-MDSCs 通 過激 活上 皮-間 質(zhì)轉(zhuǎn) 化（EMT），構(gòu)建適宜腫瘤生存的“土壤”，促進(jìn)種子——CSCs 播散；同時(shí)，CSCs 分泌的促炎細(xì)胞因子如M-CSF、IL-6等能夠進(jìn)一步促進(jìn)M-MDSCs增殖分化，持續(xù)其免疫抑制作用［22-23］。

1.6 參與TME中的免疫代謝 M-MDSCs進(jìn)入TME后，受腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解產(chǎn)生的乳酸和低氧環(huán)境等影響，表現(xiàn)出廣泛代謝異質(zhì)性，發(fā)揮多樣的免疫抑制作用。除參與T 細(xì)胞氨基酸代謝外，乳酸誘導(dǎo)的 HIF-1α 顯著增加 TME 中 M-MDSCs Arg-1 和 iNOS表達(dá)，該過程受糖皮質(zhì)激素受體（GR）信號調(diào)節(jié)［24］。最新研究發(fā)現(xiàn)，單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）是細(xì)胞能量代謝的另一個(gè)關(guān)鍵傳感器，其催化亞基AMPKα1 在 M-MDSCs 中優(yōu)先表達(dá)，通過 GM-CSF 和STAT5 介導(dǎo)激活的AMPKα1 可顯著提高M(jìn)-MDSCs免疫活性和Arg-1水平，誘導(dǎo)對T細(xì)胞的直接免疫抑制作用［25］。

2 M-MDSCs在TME中的可塑性

生理環(huán)境下，M-MDSCs 可分化為成熟的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞或中性粒細(xì)胞，但TME 中，缺氧、高濃度氧化劑（ROS、NO、ONOO-等）和大量炎癥因子可刺激M-MDSCs 異常分化，并導(dǎo)致M-MDSCs 分化具有高度可塑性，進(jìn)而增加腫瘤靶向治療難度。

2.1 分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM） 遷移至腫瘤部位的M-MDSCs可分化TAM，并不再向成熟的巨噬細(xì)胞（Mφ）分化，逆轉(zhuǎn)正向免疫效應(yīng)［26］。FRANKLIN 等［27］驗(yàn)證了在M-MDSCs 過繼性轉(zhuǎn)移后48 h，脾中供體細(xì)胞產(chǎn)生等量樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，而TME 中絕大多數(shù)MMDSCs 則被誘導(dǎo)分化為TAM，強(qiáng)調(diào)了TME 在MMDSCs分化驅(qū)動(dòng)中的作用。MOVAHEDI 等［28］發(fā)現(xiàn)，M-MDSCs 分化的巨噬細(xì)胞也可通過產(chǎn)生大量的NO抑制T 細(xì)胞活化，與M-MDSCs 的免疫抑制功能高度一致。此外，缺氧的 TME 中，HIF-1-α 上調(diào)也可進(jìn)一步加快M-MDSCs向TAM分化［29］。

2.2 分化為Inf-DCs 炎癥性樹突狀細(xì)胞（inflam‐matory DCs，Inf-DCs）是炎癥、癌癥等特定環(huán)境中出現(xiàn)的樹突狀細(xì)胞，不再為T細(xì)胞呈遞抗原，而是刺激腫瘤相關(guān)細(xì)胞分泌促瘤因子IL-8、TNF-α 和GM-CSF等，加速腫瘤進(jìn)程［30］。最近研究發(fā)現(xiàn)，M-MDSCs 可分化為具有免疫抑制活性的Inf-DCs，并促進(jìn)腫瘤相關(guān)DC（TADC）聚集，增多的TADC 可上調(diào)巨噬細(xì)胞清道夫受體1（Msr1）表達(dá)，導(dǎo)致脂質(zhì)無法被吞噬而積聚，進(jìn)一步降低免疫應(yīng)答效率，加重對T 細(xì)胞耐受，進(jìn)一步影響腫瘤治療效果［31-32］。

(2) 節(jié)點(diǎn)應(yīng)具有足夠的強(qiáng)度，能承擔(dān)相應(yīng)的彎矩、剪力、軸力。剛性節(jié)點(diǎn)要保證在彈性階段梁柱連接處的抗剪抗彎能力必須大于框架梁的抗剪抗彎能力，即“強(qiáng)節(jié)點(diǎn)弱構(gòu)件”。

2.3 分化為PMN-MDSCs PMN-MDSCs 是MDSCs的另一主要亞型，主要通過PD-1 直接抑制T 細(xì)胞免疫應(yīng)答，或借助ROS 分泌干擾T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞功能，具有免疫抑制活性。雖然PMN-MDSCs 在MD‐SCs 數(shù)量上占主導(dǎo)（達(dá)80%），但卻不具有類似MMDSCs 的增殖和分化能力［33-34］。YOUN 等［35］在體外培養(yǎng)人和荷瘤小鼠M-MDSCs 發(fā)現(xiàn)，M-MDSCs 數(shù)減少40%而PMN-MDSCs 比重提高，而Fas 配體（FasL）和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb1）是M-MDSCs 向PMNMDSCs 分化的關(guān)鍵因素，F(xiàn)asL 缺失時(shí)，PMN-MDSCs顯著減少而M-MDSCs則相對積累（圖1）。

圖1 TME中M-MDSCs免疫抑制作用和可塑性Fig.1 Immunosuppressive functions and differentiation of M-MDSCs in TME

3 靶向M-MDSCs免疫治療

M-MDSCs 被募集至 TME 后，產(chǎn)生 Arg-1、iNOS并可分化為TAM、Inf-DCs和PMN-MDSCs等，呈現(xiàn)多樣化免疫抑制作用，為腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移提供適宜環(huán)境，也是癌癥臨床治療過程中出現(xiàn)抗藥性的主要原因。針對TME 中M-MDSCs 特點(diǎn)，目前靶向療法主要分為耗竭數(shù)量、干擾分化和抑制功能3方面（表1）。

表1 M-MDSCs的免疫治療Tab.1 M-MDSCs-targeted immunotherapy

3.1 M-MDSCs 耗竭 腫瘤趨化因子CCL2 和CCL5是將M-MDSCs 募集至TME 的主要趨化因子。CCL2拮抗劑（BHC）可阻斷M-MDSCs 向腫瘤部位募集，阻止其助力腫瘤免疫逃逸過程，有效抑制荷瘤小鼠肺癌發(fā)展［36］。BAN 等［37］發(fā)現(xiàn)，CCL5 基因缺陷乳腺癌小鼠中M-MDSCs 比例減少并向功能缺陷的PMNMDSCs分化，對乳腺癌有一定治療效果，推測CCL5是Rb1激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與YOUN等［35］結(jié)果一致。

放射性療法是腫瘤常規(guī)治療方法，可誘導(dǎo)并促進(jìn)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，有效削弱M-MDSCs功能，恢復(fù)細(xì)胞毒性T（CD8+T）細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，局部消融輻射治療依賴的途徑之一是通過CCR2 募集骨髓細(xì)胞增強(qiáng)腫瘤中免疫抑制性炎癥，同時(shí)誘導(dǎo)M-MDSCs 向腫瘤部位聚集，導(dǎo)致療效減弱［38］。而聯(lián)合抗CCR2 抗體治療則抑制M-MDSCs向腫瘤部位的趨化作用，從而減輕TME 局部免疫抑制，增強(qiáng)放射療法抗腫瘤作用［39］。

化學(xué)療法是腫瘤主要治療手段之一，但部分化療藥物如阿霉素和環(huán)磷霉素不僅對M-MDSCs 無明顯抑制作用，甚至?xí)险{(diào)PMN-MDSCs 數(shù)，導(dǎo)致臨床抗癌治療無效［40］。而紫杉醇、吉西他濱和5-氟尿嘧啶等則可直接減少M(fèi)-MDSCs數(shù)，補(bǔ)充上述化療藥物無法靶向M-MDSCs的不足，如阿霉素和紫杉醇聯(lián)用療法在臨床肝癌和乳腺癌治療中均顯示出更好治療效果［40-44］。

抗Gr1 抗體可直接耗竭包括M-MDSCs 在內(nèi)的MDSCs，但由于這種抗體同樣耗竭部分嗜中性粒細(xì)胞，故特異性不強(qiáng)，應(yīng)進(jìn)一步區(qū)分MDSCs 與嗜中性粒細(xì)胞差異，提高抗體治療精準(zhǔn)性［45］。

3.2 針對M-MDSCs 分化的干預(yù) 全反式維甲酸（ATRA）作為誘導(dǎo)分化劑可提高實(shí)體瘤化療敏感性。研究提示，ATRA 可刺激包括M-MDSCs 在內(nèi)的未成熟免疫抑制性髓樣細(xì)胞（InCs）向成熟巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞分化，糾正其負(fù)向免疫調(diào)控，恢復(fù)機(jī)體對腫瘤的免疫抗性［46］。

組蛋白修飾也可影響骨髓來源免疫細(xì)胞分化，部分組蛋白修飾因子已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如組蛋白去乙?；敢种苿〩DACI 可上調(diào)PMN-MDSCs 中Rb1 啟動(dòng)子組蛋白乙?；?，有效阻斷M-MDSCs 分化為 PMN-MDSCs，減少 PMN-MDSCs 數(shù)，提高 T 細(xì)胞免疫活性［35］。

阿西替尼是第二代酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 及血小板源性生長因子受體（PDGFR）磷酸化。阿西替尼治療可誘導(dǎo)M-MDSCs分化為具有抗原提呈表型的成熟Mφ和樹突狀細(xì)胞，增加CD3+、CD8+T細(xì)胞表達(dá)［47］。

Toll樣受體7（TLR7）是單鏈病毒RNA 的識別受體，存在于單核細(xì)胞、Mφ 和樹突狀細(xì)胞內(nèi)體膜，調(diào)控炎癥并激活免疫系統(tǒng)。TLR7 激動(dòng)劑雷西莫德（R848）可直接作用于M-MDSCs，誘導(dǎo)其分化成熟并激活抗原呈遞能力，消除其對腫瘤生長的支持作用［48］。

此外，提取自酵母的β-葡聚糖顆粒（WGP）作為調(diào)節(jié)先天免疫應(yīng)答和自身免疫的天然化合物，可誘導(dǎo)M-MDSCs 分化為高表達(dá)MHCⅡ的抗原呈遞細(xì)胞（APC），并通過C 型凝集素受體dectin-1 激活提高免疫應(yīng)答效應(yīng)，從而逆轉(zhuǎn)M-MDSCs免疫抑制活性［49］。

3.3 促使M-MDSCs 免疫抑制作用無效化 iNOS和Arg-1 是M-MDSCs 發(fā)揮免疫抑制作用的主要介質(zhì)。環(huán)氧合酶2（COX2）通過上調(diào)Arg-1 介導(dǎo)M-MD‐SCs的免疫抑制功能，COX2抑制劑恩替司他可恢復(fù)T 細(xì)胞免疫活性［50］。另一方面，西地那非作為磷酸二酯酶抑制劑可同時(shí)下調(diào)iNOS 和Arg-1 表達(dá)，使T細(xì)胞和NK 細(xì)胞免疫功能正?；娱L荷瘤小鼠生存期［51］。

舒尼替尼是一種廣譜酪氨酸激酶抑制劑，在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上，UHEN 等［52］發(fā)現(xiàn)舒尼替尼聯(lián)合立體定向放射療法可靶向M-MDSCs 并下調(diào)Arg-1表達(dá)，恢復(fù)Treg 正常免疫調(diào)控作用，從而有效增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果并預(yù)防腫瘤放療后復(fù)發(fā)。

STAT3 作為M-MDSCs 的主要轉(zhuǎn)錄因子，其激活是M-MDSCs 發(fā)揮免疫抑制作用的重要基礎(chǔ)［53］。髓樣細(xì)胞受體酪氨酸激酶（MERTK）通過調(diào)節(jié)STAT3絲氨酸磷酸化及核定位調(diào)控M-MDSCs，使其對T 細(xì)胞的免疫抑制作用喪失，同時(shí)增加CD8+T 細(xì)胞浸潤及殺傷活性［54］。

3.4 中醫(yī)藥對M-MDSCs的調(diào)控 近年中藥有效成分靶向M-MDSCs 治療策略備受關(guān)注。白藜蘆醇可通過下調(diào)肺癌細(xì)胞HMGB1表達(dá)促進(jìn)M-MDSCs成熟并向正常免疫細(xì)胞分化［55］；姜黃素抑制COX2 和脂氧合酶表達(dá)并下調(diào)Arg-1 和ROS 水平，從而降低TME中M-MDSCs比例［56］；黃芪多糖則誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 TNF-α、GM-CSF 并促進(jìn) NO 生成，從而明顯下調(diào)M-MDSCs 數(shù)，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，重塑腫瘤微環(huán)境［57］。

4 討論與展望

M-MDSCs 是TME 中阻礙抗腫瘤免疫的主要細(xì)胞群體之一，具備廣譜免疫抑制活性和多樣分化能力，為腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移提供條件，是癌癥治療中出現(xiàn)抗藥性和耐藥性的關(guān)鍵限速因素。腫瘤早期，M-MDSCs 即被募集至腫瘤部位，如將其作為檢測指標(biāo)，可提高診斷敏感性和準(zhǔn)確性；而作為TME中主要的免疫抑制性細(xì)胞，通過輔助恩替司他、西地那非等對M-MDSCs功能進(jìn)行治療，可促使免疫正?；?，提升療效；由于M-MDSCs 分化的多樣性還使其成為多種腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞供體，在靶向TAM、Inf-DCs、PMN-MDSCs 等免疫治療時(shí)，聯(lián)用阿西替尼、雷西莫德等，通過誘導(dǎo)M-MDSCs 向正常免疫細(xì)胞分化阻止腫瘤進(jìn)程，可作為抗腫瘤免疫治療的方向。最新研究表明，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中M-MDSCs性別差異表達(dá)與腫瘤發(fā)病和預(yù)后的性別差異呈正相關(guān)［10］。在其他具有性別差異的腫瘤中是否也出現(xiàn)這種M-MDSCs性別偏向性值得進(jìn)一步研究，而TME滲透壓同樣影響M-MDSCs 功能表達(dá)，引發(fā)高鹽、高糖、高脂飲食生活方式是否也通過影響M-MDSCs促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展的思考［10-11］。另外，M-MDSCs 在TME 中的作用復(fù)雜多樣，可與TME 中腫瘤相關(guān)細(xì)胞如TAM、腫瘤相關(guān)纖維細(xì)胞（CAFs）及MC 等間接交互作用［58-60］。因此，靶向 M-MDSCs 免疫療法可能不僅緩解免疫抑制微環(huán)境，還能有效阻止M-MDSCs與其他腫瘤相關(guān)細(xì)胞聯(lián)動(dòng)，從而產(chǎn)生多方面抑瘤效果。

中醫(yī)藥是我國瑰寶，其抗腫瘤療效逐漸被肯定，雖然目前中醫(yī)藥對M-MDSCs 的研究較少，復(fù)方對MDSCs 亞型的針對性研究報(bào)道更是空白，但對MDSCs 有效的復(fù)方在治療其亞型上仍有指導(dǎo)意義：最新報(bào)道的健脾化瘀湯可在體外促進(jìn)MDSCs 向成熟的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分化［61］；保元解毒湯則可逆轉(zhuǎn)腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成，減少M(fèi)DSCs 向轉(zhuǎn)移灶積累［62］。以上復(fù)方可能是治療MDSCs 具體亞型的潛在有效方劑，但能否引導(dǎo)M-MDSCs分化成熟或抑制其向腫瘤部位募集仍需進(jìn)一步研究。從中藥復(fù)方層面出發(fā)，對MDSCs 具有調(diào)控作用的復(fù)方中展開進(jìn)一步探索，明確復(fù)方所調(diào)節(jié)的細(xì)胞亞型，并針對M-MDSCs的有效方劑進(jìn)行方內(nèi)藥物成分篩選，最后確定對M-MDSCs有靶向效應(yīng)的化合物，或從中藥有效成分出發(fā)，利用已有天然成分單體庫，或自行提純分選中藥化合物篩選對M-MDSCs 的特異性標(biāo)記如S100A9等進(jìn)行靶點(diǎn)篩藥，均可能為中醫(yī)藥抗腫瘤新藥研發(fā)提供思路［63-64］。M-MDSCs是抗腫瘤治療重要靶標(biāo)，應(yīng)發(fā)揮中醫(yī)藥抗腫瘤多組分、多靶點(diǎn)和毒副作用小的治療優(yōu)勢，糾正TME 缺氧、偏酸、炎癥的適瘤環(huán)境為前提，進(jìn)一步探究如何遣方以糾正TME 中受腫瘤細(xì)胞“教育”而具有免疫抑制性的MMDSCs，誘導(dǎo)其分化為具有正向免疫調(diào)控作用的成熟細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對M-MDSCs的“再教育”［65］。相信在未來的腫瘤免疫和精準(zhǔn)治療中，M-MDSCs 會(huì)成為提高腫瘤診斷率、完善治療方案和延長患者生存期的突破口。