侯進飛 岳美娜 張 立 吳素玲

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一種副黏液病毒類型的RNA 病毒，主要通過飛沫、接觸等傳播，它是引起全球5 歲以下兒童急性下呼吸道感染（acute lower respiratory tract infection，ALRTI）最重要的病毒體，也是嬰幼兒住院甚至死亡的重要因素。RSV 感染主要導(dǎo)致毛細支氣管炎或肺炎，引起發(fā)熱、咳嗽、喘息等癥狀。約70%的兒童在1 歲前感染過RSV，一項針對全球132 個國家的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，2015 年RSV 引起的5 歲以下兒童ALRTI 共3310 萬人次，其中住院320 萬，住院后死亡59600例，而99%死亡病例來自發(fā)展中國家，中國位列前五[1]。我國每年有＞800 萬嬰幼兒感染RSV。2009 年1 月—2013 年9 月，中國疾控中心對國內(nèi)22 個省81 家醫(yī)院的呼吸道感染患者進行病毒檢測，結(jié)果檢出率最高的就是RSV[2]。當(dāng)前尚無獲得許可的有效的針對性治療疫苗，因此更深入地了解RSV 感染的臨床特征，盡早識別可能加重病情的獨立危險因素，可更有效地對癥處理，對臨床治療和預(yù)后判斷具有重要價值。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析杭州市兒童醫(yī)院2019年1 月—2021 年2 月因RSV 感染引起ALRTI 的住院患兒臨床資料，共1118例，其中男性患兒650例，女性患兒468例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，批號：（2019）年倫審（臨研）第（14）號。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 病情輕重度分類參考《兒童呼吸道合胞病毒感染診斷、治療和預(yù)防專家共識》[3]分為輕度和中重度。中性粒細胞減少標(biāo)準(zhǔn)：0～1 歲嬰兒中性粒細胞絕對值計數(shù)＜1.0×109/L，1 歲以上兒童絕對值計數(shù)＜1.5×109/L。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《諸福棠實用兒科學(xué)》第八版[4]有關(guān)兒童ALRTI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)且RSV 核酸檢測陽性的住院患兒；（2）臨床資料完整；（3）無嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病或慢性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未進行RSV 核酸檢測或核酸檢測陰性；（2）存在嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾?。唬?）病例資料不全。

2 研究方法

2.1 標(biāo)本采集 對因ALRTI 入院的患兒，并用無菌棉簽進行鼻咽分泌物采集或予吸取痰液分泌物作為標(biāo)本，即刻置于無菌試管后送至實驗室進行實時熒光定量（real-time fluorescence quota，PCR）核酸檢測，篩選出RSV 核酸檢測陽性標(biāo)本。

2.2 試劑與儀器 RSV 核酸檢測試劑均來源于中山大學(xué)達安基因股份有限公司；所使用的儀器為ABI-7500 FastDX 全自動熒光實時定量PCR 儀（美國ABI 公司）。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 軟件對臨床資料進行統(tǒng)計分析，計量資料應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，采用方差分析或者t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和構(gòu)成比（n，%）描述，組間比較使用χ2卡方檢驗或Fisher 確切概率檢驗。用多因素Logistic 回歸分析進行獨立危險因素的研究。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 RSV-ALRTI患兒流行病學(xué)特點 2019 年1月—2021 年2 月共檢出1118例RSV 核酸陽性的ALRTI 住院患兒，根據(jù)檢出病例占當(dāng)季住院人數(shù)的比例，冬季最高958例（12.69%），然后依次為秋季101例（2.05%）、春季56例（1.48%）和夏季3例（0.08%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對比RSV感染高發(fā)的1～2 月份，發(fā)現(xiàn)2020 年檢出率（59例，占4.53%）顯著低于2019 年（259例，占13.60%）及2021年（380例，占16.99%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3.2 RSV-ALRTI患兒病情嚴(yán)重程度的影響因素1118例患兒中，輕度781例（69.86%），中重度337例（30.14%），而中重度病例較輕度病例，其男性（62.61%），喘息（81.31%）及發(fā)熱（56.38%）癥狀的占比都更高，年齡更?。?0.13±10.00）個月，病毒載量更高（5.98±1.63）log10 copies/mL，住院天數(shù)也更長（6.88±4.21）天，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但中性粒細胞減少及秋冬季節(jié)發(fā)病的占比兩者無顯著差異（P＞0.05）。多因素Logistic 回歸分析顯示，伴有喘息（OR=6.641，95%CI：4.834～9.121）、年齡越?。∣R=0.971，95%CI：0.956～0.986）、病毒載量越高（OR=1.156，95%CI：1.046～1.277），是出現(xiàn)中重度病情變化的獨立危險因素（P＜0.05）。見表1-2。

表1 兒童RSV 感染嚴(yán)重程度的單因素分析

表2 兒童RSV 感染嚴(yán)重程度的獨立危險因素

3.3 RSV 感染出現(xiàn)喘息癥狀的影響因素 1118例患兒中，喘息590例（52.78%），無喘息528例（47.22%），喘息病例其男性（63.73%）占比更高，年齡更?。?2.70±11.49）個月，住院天數(shù)更長（6.12±3.34）天，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；秋冬季發(fā)病、伴有發(fā)熱、中性粒細胞減少的患兒占比及病毒載量，在兩組中無顯著性差異（P＞0.05）。多因素Logistic 回歸分析顯示，男性（OR=0.620，95%CI：0.487～0.788）是作為出現(xiàn)喘息癥狀的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3-4。

表3 兒童RSV 感染喘息癥狀單因素分析

表4 兒童RSV 感染引起喘息的獨立危險因素

3.4 不同年齡段RSV 感染患兒臨床資料比較 將1118例RSV 感染患兒分成≤1 歲組（858例，占76.74%）和＞1 歲組（260例，占23.26%），分析發(fā)現(xiàn)，小年齡組患兒出現(xiàn)中重度（33.33%）比例更高，男性感染（60.14%）更多，喘息癥狀（54.55%）更常見，且病毒載量更高（5.63±1.61）log10 copies/mL，住院天數(shù)更長（5.96±3.03）天，而大年齡組的患兒則更容易出現(xiàn)發(fā)熱癥狀（占92.31%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；有中性粒細胞減少的患兒在兩組不同年齡段中出現(xiàn)的比例無顯著性差異（P＞0.05）。見表5。

表5 不同年齡段RSV 感染患兒臨床資料比較

4 討論

RSV 的流行有一定的地域性和季節(jié)性，在溫帶與亞熱帶地區(qū)，冬春季為高峰流行季，在熱帶地區(qū)，RSV 通常在雨季流行。我們的研究顯示，杭州地區(qū)以冬季最為好發(fā)，其次為秋季，國內(nèi)其他地區(qū)如湖南、天津等地也有類似的季節(jié)性報道[5-6]。這可能是因為秋冬季氣溫較低，使得患兒免疫功能降低，其次，低溫條件下空氣中的氣溶膠較穩(wěn)定，使得合胞病毒存活更久、傳染性更強，從而導(dǎo)致RSV 感染率增高，這也提醒我們在預(yù)防RSV 時應(yīng)結(jié)合季節(jié)特征進行管理。武漢兒童醫(yī)院的報告指出[7]，1-2 月份是RSV 檢出率最高的月份，我們也對近3 年的這兩個月份分析后發(fā)現(xiàn)，2020 年1-2 月RSV 感染的住院檢出率明顯低于2019 及2021 年，這可能是因為2020 年1-2月份正處于新型冠狀病毒爆發(fā)初期，各地正嚴(yán)格對咳嗽、發(fā)熱人員進行管控，并減少了人群聚集，大眾也在提升衛(wèi)生習(xí)慣，這些措施減少了RSV 的傳播和感染，也提醒我們?nèi)巳壕奂赡芤彩荝SV 感染的危險因素。

在嬰幼兒引起喘息的病原體中RSV 是最常見的病原之一[1]，它也與兒童反復(fù)喘息和哮喘的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。任康軼等[5]對重慶地區(qū)2 歲以下ALRTI患兒檢測發(fā)現(xiàn)，喘息患兒中RSV 的檢出率最高，本研究進一步發(fā)現(xiàn)，喘息也是RSV 感染病情加重的獨立危險因素，并會延長住院時間。因此，對于這部分喘息患兒除了要更多地重視此次病情的發(fā)展，也要隨訪其遠期的預(yù)后和進展。孟祥菲與王曉娜[8]對108例喘息患兒研究后發(fā)現(xiàn)，男性是RSV 引起ALRTI 伴有喘息的獨立危險因素，這與我們的研究相一致，很多研究認為，男性患兒RSV 感染風(fēng)險更大，檢出率更高，而女性患兒RSV 感染后發(fā)熱、咳嗽及鼻漏等癥狀的持續(xù)時間都較男性更短，說明性別確實會導(dǎo)致臨床癥狀上的一些差異，很可能與男性兒童氣道樹相對更狹窄或性激素水平的影響有關(guān)，可見在對伴有喘息的RSV 感染患兒進行管理時，應(yīng)對男性兒童多加重視，這也提醒我們對男性患兒的管理需要更多關(guān)注[9-10]。

有報道指出，年齡是嚴(yán)重RSV 感染的最大危險因素，年齡越小，RSV 重癥感染的概率越大，而隨著年齡增長，RSV 感染的住院率呈下降趨勢[11]，本研究也證實年齡小是病情加重的另一個獨立危險因素。1歲以內(nèi)是RSV 的高發(fā)年齡段，有調(diào)查顯示RSV 感染新生兒期病死率為2%～3%，1 月齡～1 歲病死率為6%～7%，1～4 歲為1.6%[1]。李冬秀等[12]對廣東地區(qū)6448例呼吸道病毒感染檢測中發(fā)現(xiàn)，1 歲以內(nèi)RSV的陽性率達71.9%，而我們統(tǒng)計1 歲以內(nèi)的RSV 感染占到76.74%，同時我們發(fā)現(xiàn)，這個年齡段的患兒病情更重，男性占比更大，喘息更多，住院時間更長，而年長些的患兒則更容易伴有發(fā)熱。國外的研究也發(fā)現(xiàn)，隨著年齡越大，RSV 感染的發(fā)熱頻率會更高、持續(xù)時間更長，這與本研究一致，這一系列的原因可能是因為該年齡段患兒在解剖及生理上與年長兒存在著差異，如氣道更狹窄，排痰能力較差，免疫系統(tǒng)不夠完善，分泌性IgA 抗體較低等有關(guān)[9，13]。因此，對小年齡的RSV 感染兒童，尤其是＜1 歲，應(yīng)加強對該年齡段患兒的護理、治療和預(yù)防，以減少重癥的發(fā)生，縮短住院時間。

同時，人們也在嘗試借助RSV 的病毒載量變化來判斷分析病情，但相關(guān)的報道一直較少，明確病毒載量與RSV 疾病嚴(yán)重程度間的關(guān)系，對理解病毒感染的發(fā)病機制、預(yù)測抗病毒治療的療效及疾病轉(zhuǎn)歸預(yù)后都十分關(guān)鍵。本研究發(fā)現(xiàn)，病毒載量越高越易導(dǎo)致病情加重，是一個獨立危險因素。Houben 等[14]發(fā)現(xiàn)，RSV 病毒載量與疾病嚴(yán)重性之間呈正相關(guān)。國內(nèi)有學(xué)者也指出，越高的RSV 載量，會引起更重的臨床癥狀及更長的住院時間，同時＜1 歲年齡組的病毒載量明顯高于年長組，這與我們的結(jié)果一致[15-16]。但Brenes-chacon 等[13]認為，很多的病例報道只局限于住院患兒，而他們對門診和住院病例對比后發(fā)現(xiàn)，門診患兒臨床癥狀較住院患兒更輕，但病毒載量更高，因此有關(guān)病毒載量和臨床癥狀的關(guān)系仍需要多中心、大樣本的動態(tài)研究來確定其相關(guān)性，以此建立更完善的預(yù)警機制。

綜上所述，在RSV 高發(fā)的秋冬季節(jié)，應(yīng)對特定的易感人群特別是1 歲以下兒童作重點防控，制定合適的防治措施。同時，臨床上也應(yīng)及時準(zhǔn)確識別這些獨立危險因素，建立合適的風(fēng)險評估模型，這對之后的臨床治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸，具有重要價值。