沈曉霞 吳 潔 黃小偉 王 飛

肺癌又稱原發(fā)性支氣管肺癌，是常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤之一，據(jù)其病理類型的不同可以分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）及小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），而NSCLC占其中的80%左右，是肺癌患者最常見(jiàn)的死亡原因之一[1]。目前，臨床治療以手術(shù)聯(lián)合化療為主，但對(duì)中晚期肺癌患者的生存期及5 年生存率沒(méi)有較大提高[2]。含鉑類藥物是目前雙藥聯(lián)合方案的一線用藥，雖然對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力較強(qiáng)，但其對(duì)機(jī)體正常組織及細(xì)胞也會(huì)造成損傷[3]。而耐藥是造成晚期肺癌治療失敗的重要原因之一[4]。參麥注射液是經(jīng)方生脈散演變而來(lái)，其主要成分為紅參、麥冬，有益氣養(yǎng)陰功效，可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，明顯改善患者生活質(zhì)量[4-5]。中藥聯(lián)合化療能夠明顯減輕化療的毒副作用，提高對(duì)化療的耐藥性[6]。本研究旨在探討參麥注射液對(duì)靶向聯(lián)合化療治療NSCLC患者免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及腫瘤標(biāo)記物的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月—2020 年7 月在陸軍第72 集團(tuán)軍醫(yī)院呼吸內(nèi)科進(jìn)行治療的NSCLC患者50例，按照數(shù)字表法隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組，每組25例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（審批號(hào)20191210003814）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合NSCLC 診斷[7]，且經(jīng)病理檢查證實(shí)；（2）患者年齡在25～65 歲；（3）所有患者及家屬均知情同意并簽訂知情同意書(shū)；（4）患者生存時(shí)間超過(guò)6 個(gè)月；（5）患者病理分期Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)研究中所用藥物過(guò)敏者；（2）合并嚴(yán)重精神功能障礙者；（3）合并肝腎功能、心功能等嚴(yán)重不全；（4）患者病歷資料及相關(guān)臨床資料不全；（5）妊娠期或哺乳期患者；（6）卡式評(píng)分[8]低于70 分。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用化療治療，給予吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)20180104，規(guī)格：0.2g）1000mg/m2+順鉑（齊魯制藥有限公司，批號(hào)37021358，規(guī)格：10mg/瓶）75mg/m2靜脈滴注，每天1次，以3 周為1 個(gè)療程。研究組采用參麥注射液聯(lián)合化療治療，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予參麥注射液（正大青春寶藥業(yè)有限公司，批號(hào)33020020，規(guī)格：20mL）20mL，使用250mL 5%葡萄糖溶液稀釋后靜脈滴注，于使用鉑類化療治療前2 天開(kāi)始使用，每天1 次。兩組患者均連續(xù)治療6 周。

1.4 觀察指標(biāo) 所有研究對(duì)象治療前后均禁飲4h、禁食8h 以上，于次日抽取空腹肘正中靜脈血5mL，使用2-16R 型離心機(jī)（湖南恒諾儀器設(shè)備有限公司）離心時(shí)間3min（離心半徑15cm，轉(zhuǎn)速1500r/min），將血清與血細(xì)胞分離，取上層清液，將其放于BDF86V598型-80℃超低溫冰箱（濟(jì)南卓隆生物科技有限公司）中進(jìn)行保存，待檢。（1）免疫指標(biāo)測(cè)定：采用流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組患者自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK）、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平變化。（2）細(xì)胞因子測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。（3）腫瘤標(biāo)記物測(cè)定：采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）水平變化。（4）毒副反應(yīng)比較：患者治療期間可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板下降等，比較兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)展：病灶最長(zhǎng)徑之和與治療開(kāi)始后記錄的最小目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和增加20%，或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶；穩(wěn)定：介于部分緩解與進(jìn)展之間；部分緩解：目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和與治療前對(duì)比減少30%；完全緩解：目標(biāo)病灶消失。疾病有效為完全緩解與部分緩解之和，疾病控制為完全緩解、部分緩解及穩(wěn)定之和。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。研究中性別、吸煙史、臨床療效及毒副反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，免疫指標(biāo)、細(xì)胞因子、腫瘤標(biāo)記物等符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩兩比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組非小細(xì)胞肺癌患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、TNM 分期等基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組非小細(xì)胞肺癌患者一般資料比較

2.2 兩組非小細(xì)胞肺癌患者免疫指標(biāo)比較 治療前，兩組患者各免疫指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者CD8+水平明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯升高，且研究組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組非小細(xì)胞肺癌患者免疫指標(biāo)比較（%，）

表2 兩組非小細(xì)胞肺癌患者免疫指標(biāo)比較（%，）

注：對(duì)照組予吉西他濱1000mg/m2+順鉑75mg/m2 靜脈滴注；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予參麥注射液20mL 靜脈滴注；NK 為自然殺傷細(xì)胞；CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+為T(mén) 淋巴細(xì)胞亞群；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

2.3 兩組非小細(xì)胞肺癌患者血清細(xì)胞因子比較 治療前，兩組患者各免疫指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后，兩組患者IL-10、IL-6 明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；IL-2、TNF-α、IFN-γ 明顯升高，且研究組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組非小細(xì)胞肺癌患者血清細(xì)胞因子比較（pg/mL，）

表3 兩組非小細(xì)胞肺癌患者血清細(xì)胞因子比較（pg/mL，）

注：對(duì)照組予吉西他濱1000mg/m2+順鉑75mg/m2 靜脈滴注；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予參麥注射液20mL 靜脈滴注；IL-10 為白細(xì)胞介素-10；IL-6 為白細(xì)胞介素-6；IL-2 為白細(xì)胞介素-2；TNF-α 為腫瘤壞死因子-α；IFN-γ 為干擾素-γ；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

2.4 兩組非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)記物比較 治療前，兩組患者各免疫指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后，兩組患者CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag 水 平 均 明 顯 降低，且研究組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)記物比較（）

表4 兩組非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)記物比較（）

注：對(duì)照組予吉西他濱1000mg/m2+順鉑75mg/m2 靜脈滴注；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予參麥注射液20mL 靜脈滴注；CEA 為癌胚抗原；CA125 為糖類抗原125；CYFRA21-1 為細(xì)胞角蛋白19 片段；NSE 為神經(jīng)元特異性烯醇化酶；SCC-Ag 為鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原；t4、P4 為兩組治療后比較；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

2.5 兩組非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效比較 與對(duì)照組比較，研究組患者疾病有效率及控制率均有所升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效比較[例（%）]

2.6 兩組非小細(xì)胞肺癌患者毒副反應(yīng)比較 與對(duì)照組對(duì)比，研究組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯降低（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組非小細(xì)胞肺癌患者毒副反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

NSCLC 是肺癌最常見(jiàn)的類型，大部分NSCLC患者在確診時(shí)已被證實(shí)為中晚期，失去了根治性的機(jī)會(huì)?；熢?0 世紀(jì)90 年代就已經(jīng)確立了在晚期NSCLC患者治療中的臨床地位，但化療藥物的增加并不能帶來(lái)更好的臨床受益[10]。中醫(yī)并無(wú)肺癌病名，多將其歸屬于“肺積”“咳嗽”“胸痛”等范疇，認(rèn)為外邪入侵、滯留經(jīng)絡(luò)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。李小江等[11]研究認(rèn)為，肺癌形成的基本屬性為本虛標(biāo)實(shí)，痰濁阻滯、脈絡(luò)受邪釀生癌毒腫瘤，影響氣血津液輸布，從而造成肺癌的發(fā)生，故其治療多以益氣養(yǎng)陰、清熱活血為主。參麥注射液具有補(bǔ)元?dú)?、養(yǎng)陰、護(hù)正氣、補(bǔ)氣血等作用。其中紅參能大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、益氣攝血；麥冬可養(yǎng)陰生津、潤(rùn)肺清心、安神除煩[12]。兩者合用，共奏養(yǎng)陰生津、生脈益氣之功。李嶸[13]研究顯示，參麥注射液在晚期肺癌的治療中具有明顯的抗血管生成作用，從而抑制肺癌的發(fā)展進(jìn)程。

T 淋巴細(xì)胞亞群是檢驗(yàn)機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)，對(duì)判斷機(jī)體恢復(fù)情況及預(yù)后具有重要意義[14]。其中，CD4+能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞分泌的可溶性抗原參與B細(xì)胞及細(xì)胞毒T細(xì)胞的激活，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；此外，CD4+T細(xì)胞還可以釋放IL-2 等細(xì)胞因子，有效增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[15]。CD8+在免疫反應(yīng)中則起著負(fù)向調(diào)控的作用，能夠抑制CD4+細(xì)胞的B細(xì)胞功能，從而抑制抗體的形成及細(xì)胞免疫反應(yīng)[16]。本研究結(jié)果表明，參麥注射液聯(lián)合化療治療NSCLC 較單獨(dú)使用化療治療能夠明顯改善患者免疫功能。

有研究報(bào)道，化療可使NSCLC患者機(jī)體Th1 類細(xì)胞因子上調(diào)，Th2 類細(xì)胞因子下調(diào)[17]。IL-10 是Th2類細(xì)胞因子，能夠抑制不同細(xì)胞因子的合成，抑制IL-2、TNF-α、FN-γ 等因子的產(chǎn)生。IL-2 能夠增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，還能夠參與TNF-α的產(chǎn)生。TNF-α 是由被激活的單核巨噬細(xì)胞及腫瘤內(nèi)源性因子產(chǎn)生的一種炎性細(xì)胞因子，有研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者TNF-α 水平明顯升高，其可能是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中單核細(xì)胞被激活具有重要關(guān)系[18]。本研究結(jié)果表明，IL-6、IL-10、IL-2、TNF-α等是間接反映肺損傷的重要指標(biāo)，參麥注射液能夠明顯抑制患者細(xì)胞因子水平，減輕肺損傷。

腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)于腫瘤的治療及預(yù)后判斷具有重要意義。CEA 一種酸性蛋白，主要存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來(lái)的癌癥細(xì)胞表面，是惡性腫瘤中應(yīng)用最廣泛的標(biāo)志物，其水平與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)[19]。CA125 是一種糖蛋白性腫瘤相關(guān)抗原，據(jù)報(bào)道，CA125 在肺癌及慢性肝炎等疾病中水平均有不同程度的升高[20]。CYFRA21-1 是一種可溶性酸性多肽分子，廣泛分布于肺泡、食道等各種單層上皮細(xì)胞。有學(xué)者研究證實(shí)，正常情況下，CYFRA21-1 水平極低。而NSCLC患者CYFRA21-1 生成明顯增多[21]。CYFRA21-1 在一定程度上可以作為診斷腫瘤的標(biāo)志物。NSE 是一種糖酵解酶，主要存在于正常神經(jīng)細(xì)胞中。NSE 與SCC-Ag 均為診斷NSCLC 的重要標(biāo)志物[22]。本研究結(jié)果表明，參麥注射液對(duì)CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag 等具有明顯的抑制作用，能夠給有效控制腫瘤的發(fā)展。

綜上所述，參麥注射液聯(lián)合化療能夠明顯提高NSCLC患者免疫功能，有效控制腫瘤發(fā)展，降低毒副反應(yīng)的發(fā)生。