張婷婷，唐麗君，黃林燕，陳禧，徐淑貞，蔡敏

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，廣東廣州，510080）

白血病是由造血細(xì)胞惡性克隆性增殖導(dǎo)致正常骨髓功能的破壞而引起的惡性腫瘤，是兒童中最常見(jiàn)的癌癥，約占所有兒童癌癥的30%［1，2］。兒童以急性白血病多見(jiàn)，其中急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukaemia，ALL）的發(fā)病率最高，約占70%～80%［3］。目前，急性白血病的治療手段以化療為主，治療的關(guān)鍵是殺死腫瘤細(xì)胞并使患兒有效地康復(fù)。6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）為長(zhǎng)期預(yù)防白血病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵藥物［4］。6-MP 主要毒副作用包括骨髓抑制、肝臟損害、胃腸功能紊亂、皮疹、胰腺炎以及流感樣癥狀等［5］。然而，在臨床護(hù)理工作中發(fā)現(xiàn)，在采用6-MP 治療急性白血病過(guò)程中，也會(huì)導(dǎo)致患兒發(fā)生低血糖癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道［6］，在接受口服6-MP 的患兒中，癥狀性低血糖是一種罕見(jiàn)的并發(fā)癥。如多次或發(fā)生嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)將會(huì)對(duì)患兒的大腦功能發(fā)育造成不可逆的損傷，特別是低齡患兒［7］。2020年1月至12月本科室收治的采用6-MP 治療的急性白血病患兒中，有14 例發(fā)生低血糖癥狀，經(jīng)過(guò)處理后患兒血糖值均恢復(fù)正常，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，現(xiàn)將急性白血病患兒采用6-MP 治療中發(fā)生低血糖反應(yīng)的原因進(jìn)行分析并提出護(hù)理策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用便利抽樣的方法，選取2020年1月至12月在本科室住院采用6-MP 治療期間發(fā)生低血糖反應(yīng)的急性白血病患兒14 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；②入院時(shí)血糖值正常（3.9～6.1mmol/L）；③化療期間發(fā)生低血糖反應(yīng)，根據(jù)國(guó)際低血糖研究組的標(biāo)準(zhǔn)［9］，以血糖水平<54 mg/dL，即3mmol/L 定義為低血糖。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤，如胃腸道癌癥。本組病例中，男4 例（28.6%），女10 例（71.4%），年齡1～6 歲，平均（3.3±1.9）歲；急性淋巴細(xì)胞白血病患兒13 例（92.9%），急性髓系細(xì)胞白血病患兒1 例（7.1%）。急性淋巴細(xì)胞白血病危險(xiǎn)分級(jí)［10］：低危3 例（21.4%），中危9 例（64.3%），高危1 例（7.1%）。13 例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中，10 例（71.4%）處于誘導(dǎo)化療階段，3 例（21.4%）處于再誘導(dǎo)化療階段。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 急性淋巴細(xì)胞白血病患兒，在誘導(dǎo)或再誘導(dǎo)化療階段，化療藥物為環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）+ 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）+6-MP，睡前空腹口服6-MP，劑量為60mg/m2，口服6-MP 總時(shí)間為14d。在鞏固化療階段，睡前空腹口服6-MP，劑量為25mg/m2，總時(shí)間為56d。急性髓系細(xì)胞白血病患兒，在第4 次、第5 次鞏固化療階段, 化療藥物為長(zhǎng)春新堿（vincristine，oncovin，VCR）+MTX+ 培門(mén)冬酶（pegaspargase，PEG-ASP）+ 6-MP，睡前空腹口服6-MP，劑量為65 mg/m2～75mg/m2，每一個(gè)鞏固治療階段為7d，療程間隔至少14d 或以上，治療總時(shí)間為14d。

1.2.2 資料收集方法 由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的兩位護(hù)理人員，采用自行設(shè)計(jì)《6-巰基嘌呤治療期間急性白血病患兒低血糖發(fā)生情況統(tǒng)計(jì)表》 對(duì)本科室2020年1月至12月收治的急性白血病患兒的臨床資料進(jìn)行分析，總結(jié)其發(fā)生低血糖的原因。統(tǒng)計(jì)表內(nèi)容包括患兒性別、年齡、低血糖時(shí)間、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alamine aminotransferase，ALT）濃度、癥狀及處理情況。

2 結(jié)果

2.1 兒童急性白血病6-MP 治療期間低血糖發(fā)生的相關(guān)情況

實(shí)施6-MP 治療期間急性白血病患兒低血糖發(fā)生的相關(guān)情況見(jiàn)表1。從表1可見(jiàn)，14 例口服6-MP期間發(fā)生低血糖的急性白血病患兒中，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞40U/L 的有12 例（85.7%）；發(fā)生低血糖的時(shí)間集中在05:40am-09:30am（約空腹后12～15h），血糖值1.5～2.9mmol/L，平均（2.4±0.4）mmol/L；無(wú)癥狀性低血糖患兒9 例（64.3%），癥狀性低血糖患兒5 例（35.7%），主要表現(xiàn)為面色蒼白、冒冷汗、精神疲倦、乏力、伴有饑餓感。

表1 6-巰基嘌呤治療期間急性白血病患兒低血糖發(fā)生的相關(guān)情況(n=14)

2.2 轉(zhuǎn)歸

14 例患兒中10 例經(jīng)過(guò)進(jìn)食后血糖值恢復(fù)至正常水平；4 例患兒經(jīng)過(guò)口服高濃度葡萄糖或靜脈輸注葡萄糖后，血糖值恢復(fù)至正常值，均無(wú)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中2 例患兒反復(fù)發(fā)生低血糖反應(yīng)，遵醫(yī)囑將6-MP 服藥時(shí)間從晚上睡前調(diào)整為下午，在夜間采用營(yíng)養(yǎng)液靜脈滴注。病例1，女，3 歲，靜脈輸注營(yíng)養(yǎng)液成分為：10%氯化鉀10mL+葡萄糖氯化鈉100mL+5%葡萄糖注射液200mL+力能30mL+復(fù)方氨基酸100mL，營(yíng)養(yǎng)液體共440mL，速度75mL/h，糖速4.8mg/kg.min，每日1 次；病例2，女，2 歲，營(yíng)養(yǎng)液成分為：10%氯化鉀9mL+葡萄糖氯化鈉100mL+5%葡萄糖250mL+小兒復(fù)方氨基酸100mL，靜脈滴注時(shí)間8h，糖速3.3mg/kg.min，經(jīng)處理后患兒未再發(fā)生低血糖反應(yīng)。

3 討論

3.1 實(shí)施6-MP 治療期間急性白血病患兒低血糖發(fā)生的原因分析

3.1.1 肝功能損害 6-MP 屬于嘌呤類抗代謝藥物，是一種無(wú)活性的前體藥物，其在肝臟內(nèi)主要有3 條競(jìng)爭(zhēng)性的代謝途徑，①由次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶代謝為巰基次黃嘌呤單磷酸鹽，再經(jīng)過(guò)一系列的酶反應(yīng)代謝為6-鳥(niǎo)嘌呤核苷酸 （6-thioguanine nucleotides，6-TGNs），這是主要的活性代謝物，其可滲透到細(xì)胞DNA 或RNA 生成無(wú)功能的核苷酸及核酸，導(dǎo)致細(xì)胞死亡從而發(fā)揮療效；②由巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 （thiopurine S-methyltransferase，TPMT） 代謝為無(wú)活性的甲基化合物。TPMT是這一途徑的關(guān)鍵酶，由TPMT 甲基化巰嘌呤，使之變成無(wú)活性的6-甲基巰嘌呤(6-mercaptopurine，6-TPMT)，阻礙6-TGNs 形成；③直接由黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）催化形成6-巰基黃嘌呤后再形成尿酸或直接形成尿酸排出體外［11］。高6-TGN 水平與治療功效相關(guān)，而高6-MMP 水平與肝毒性相關(guān)［12］。糖異生作用是非糖物質(zhì)如生糖氨基酸、 乳酸、 丙酮酸及甘油等轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟堑倪^(guò)程?？崭?fàn)顟B(tài)肝臟通過(guò)糖原分解和糖異生作用維持血糖穩(wěn)定，肝糖原分解只能維持安靜狀態(tài)下血糖穩(wěn)定10h，饑餓狀態(tài)血糖的維持全依賴于糖的異生作用［13］。丙氨酸是主要的糖原異生氨基酸前體，因此丙氨酸含量低與低血糖有關(guān)。HALONEN 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有出現(xiàn)低血糖的患兒相比，出現(xiàn)低血糖的患兒多合并有肝功能受損，糖異生作用隨之下降，丙氨酸和谷氨酸血濃度也較低。本組患兒中，有12 例（85.7%）的ALT＞40U/L，存在不同程度的肝損害。原因可能是甲基化的6-MP 代謝物和甲氨蝶呤能抑制嘌呤的合成途徑，從而干擾肝功能［6］。因此，肝功能損害會(huì)減弱糖原異生的能力，從而引起低血糖的發(fā)生。

3.1.2 禁食時(shí)間長(zhǎng) 臨床上6-MP 的常規(guī)給藥方案是睡前空腹口服，因?yàn)榭崭狗每梢栽黾铀幬锏奈章?，增加療效。但睡前空腹至次日進(jìn)食的時(shí)間較長(zhǎng)，也容易引發(fā)低血糖。孫凌等［15］研究結(jié)果顯示，禁食時(shí)間長(zhǎng)是發(fā)生低血糖反應(yīng)的原因之一。陳蕓等［16］研究指出，禁食時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，是影響患者發(fā)生低血糖反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。在禁食狀態(tài)下，血清葡萄糖水平通過(guò)肝臟中的糖異生和糖原分解來(lái)維持，糖異生是非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變成葡萄糖的過(guò)程。相反，糖原分解是糖原分解為葡萄糖產(chǎn)物。糖原分解可在8 ～12h內(nèi)維持血清葡萄糖水平，直到儲(chǔ)存的糖原耗盡［17］。若禁食時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，體內(nèi)儲(chǔ)存的糖原耗盡，容易發(fā)生低血糖。本組14 例發(fā)生低血糖的患兒禁食時(shí)長(zhǎng)均超過(guò)10h，提示禁食時(shí)間長(zhǎng)也是發(fā)生低血糖的重要原因之一。

3.1.3 年齡因素 本研究結(jié)果顯示，14 例發(fā)生低血糖患兒中，年齡均在6 歲及以下，其中50.0%的患兒年齡在3 歲以下。提示年齡越小的患兒，越容易發(fā)生低血糖，尤其是6 歲以下兒童。這可能與年齡較小的患兒提供糖異生的儲(chǔ)備丙氨酸的含量較低有關(guān)。因此，對(duì)于低齡急性白血病患兒，在口服6-MP 治療期間，更應(yīng)關(guān)注其血糖水平，以預(yù)防低血糖發(fā)生。

3.1.4 高濃度的6-MMPMELACHURI 等［12］回顧性分析了3 例出現(xiàn)癥狀性低血糖的ALL 患兒，發(fā)現(xiàn)這些患兒中6-MMP 濃度較高，表明低血糖發(fā)生與6-MP 的代謝產(chǎn)物6-MMP 的濃度高有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明［14］，口服別嘌醇可降低6-MMP 水平，并迅速逆轉(zhuǎn)低血糖及其癥狀。別嘌醇與6-MP 一起服用時(shí)會(huì)抑制首過(guò)代謝，使血漿峰值濃度和曲線下的血漿面積增加三到五倍，并且可以改變6-MP的代謝，有利于6-TGN 的產(chǎn)生超過(guò)6 -MMP，即別嘌呤醇治療可降低6-MMP 水平并增加6-TGN 水平［18］。這提示，6-MP 的代謝產(chǎn)物6-MMP 的濃度越高，越容易發(fā)生低血糖癥狀。本組14 例發(fā)生低血糖的急性白血病患兒并未進(jìn)行6-MMP 的血藥濃度的監(jiān)測(cè)，建議開(kāi)展6-MMP 濃度的監(jiān)測(cè)，以更清楚地了解患兒的血糖情況并進(jìn)一步采取相應(yīng)措施，以預(yù)防低血糖的發(fā)生。

3.1.5 巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）基因多態(tài)性 在6-MP 代謝為具有藥理活性的6-TGN 過(guò)程中，TPMT 是關(guān)鍵酶之一。TPMT 是一種胞漿酶，催化6-MP 及其核苷酸代謝產(chǎn)物中的芳香和雜環(huán)類硫代羥基發(fā)生甲基化反應(yīng)。研究顯示［19］，TPMT 活性高的個(gè)體，6-MP 經(jīng)代謝生成具有藥理活性的6-TGN 量明顯減少，而無(wú)活性的6-MMP 增多。TPMT 的活性不僅具有種族差異性，而且個(gè)體之間也存在著明顯差異，TPMT基因多態(tài)性引起巰嘌呤類藥物的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程不同，導(dǎo)致在療效、不良反應(yīng)、繼發(fā)惡性腫瘤等方面存在個(gè)體差異。TPMT 活性高的患兒發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)也會(huì)增加。本研究中，缺乏對(duì)患兒進(jìn)行TPMT基因多態(tài)性的檢測(cè)。今后可增加TPMT 基因多態(tài)性的檢測(cè)，以進(jìn)一步監(jiān)測(cè)患兒口服6-MP 的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程及可能出現(xiàn)的低血糖等不良反應(yīng)。

3.2 對(duì)策

3.2.1 調(diào)整6-MP 給藥方案, 縮短禁食時(shí)間PHALONEN 等認(rèn)為［14］，為防止低血糖的發(fā)生，對(duì)年幼和瘦弱的孩子在6-MP 治療期間縮短空腹時(shí)間，推遲晚餐時(shí)間，提前早餐時(shí)間，多吃含碳水化合物的食物，應(yīng)在睡眠8～9h 后喚醒6 歲以下的孩子喝果汁或牛奶。ZHANG 等［20］指出，接受口服6-MP 治療的ALL 幼兒在禁食期間可縮短空腹時(shí)間，晚餐進(jìn)食含有豐富的碳水化合物的食物，早餐時(shí)間在早上7:00am-8:00am。本組發(fā)生低血糖患兒均為晚上睡前空腹口服6-MP，發(fā)生低血糖的時(shí)間集中在05:40am-09:30am（約空腹后12～15h），為縮短患兒空腹時(shí)間，遵醫(yī)囑將6-MP 從晚上給藥調(diào)整為下午給藥，即午餐后2h 與晚餐前2h 之間給藥，將空腹時(shí)間12～15h 縮短為4～6h，并且在白天給藥，更容易觀察患兒低血糖的癥狀。

3.2.2 監(jiān)測(cè)血糖 患兒在口服6-MP 治療期間，密切觀察患兒有無(wú)出現(xiàn)低血糖癥狀，如面色蒼白、冒冷汗、四肢濕涼、手抖等表現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)，立即報(bào)告醫(yī)生并做相應(yīng)的處理。本組發(fā)生低血糖反應(yīng)的14例患兒中，有9 例（64.3%）為無(wú)癥狀性低血糖，有71.4%（10/14）低血糖發(fā)生是在化療階段的誘導(dǎo)期，因此在化療的誘導(dǎo)期，除了密切觀察低血糖反應(yīng)外，還需加強(qiáng)患兒血糖的監(jiān)測(cè)，每天晨起時(shí)測(cè)空腹血糖，及時(shí)了解患兒的血糖情況，一旦患兒的血糖值<3.9mmol/L，及時(shí)報(bào)告醫(yī)生，采取針對(duì)性措施。

3.2.3 健康教育 低血糖癥狀容易觀察，且患兒家長(zhǎng)24h 陪護(hù)患兒，對(duì)患兒低血糖發(fā)生能第一時(shí)間觀察到且能及時(shí)處理。本科室制定了相關(guān)健康教育的策略，除了要求護(hù)理人員做好ALL 常規(guī)護(hù)理外，并要求加強(qiáng)患兒家屬的健康宣教，①向患兒家長(zhǎng)講解低血糖發(fā)生的原因、臨床表現(xiàn)、發(fā)生低血糖的高危時(shí)間段及相應(yīng)的處理等，同時(shí)告知患兒家長(zhǎng)低血糖是可以預(yù)防的，以減輕其焦慮。②指導(dǎo)家長(zhǎng)養(yǎng)成患兒良好的生活習(xí)慣，生活要有規(guī)律，飲食定時(shí)定量，保持每日基本穩(wěn)定的攝食量［21］，使血糖維持在正常范圍。③平常隨身帶糖果以備用，當(dāng)?shù)脱前l(fā)生時(shí)，可以選擇最直接快速吸收的簡(jiǎn)單糖類（如葡萄糖片、方糖或含糖飲料等），使血糖迅速回升到安全值范圍。④告知家長(zhǎng)有效縮短禁食時(shí)間，適當(dāng)推遲晚餐時(shí)間，早餐時(shí)間盡量在早上7:00am-8:00am，且進(jìn)食含碳水化合物的食物。

4 小結(jié)

6-MP 是急性白血病患兒持續(xù)治療的關(guān)鍵藥物，但可致低血糖反應(yīng)，嚴(yán)重者可造成患兒不可逆性的腦損傷，危及患兒生命，應(yīng)引起高度重視。6-MP 致低血糖的發(fā)生與患兒肝損害、年齡、禁食時(shí)長(zhǎng)有關(guān)外，還與6-MMP 濃度和TPMT 基因多態(tài)性有關(guān)。患兒口服6-MP 期間，尤其是6 歲以下的患兒，需加強(qiáng)病情觀察及監(jiān)測(cè)血糖變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)低血糖早期癥狀，及時(shí)處理。對(duì)于容易發(fā)生低血糖的患兒，遵醫(yī)囑調(diào)整給藥方案，將晚上睡前空腹給藥調(diào)整為下午給藥，同時(shí)，加強(qiáng)患兒家長(zhǎng)的健康教育，加強(qiáng)飲食管理，以預(yù)防低血糖的發(fā)生，從而保證患兒的安全。