湯艷莉，王繼明，楊萃，莊庭怡，付金萍

（天津市泰達醫(yī)院，天津 300457）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是指感染2019新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）導(dǎo)致的肺炎，其臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、干咳、乏力等為主要癥狀，少數(shù)患者可伴見鼻塞、流涕、腹瀉等上呼吸道和消化道癥狀。COVID-19的出現(xiàn)和迅速增加給全球公共衛(wèi)生、研究界和醫(yī)學(xué)界帶來了挑戰(zhàn)。在臨床治療方面，臨床多采用對癥支持治療及綜合干預(yù)。

連花清瘟制劑（顆粒劑型、膠囊劑型）由連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草等組成，可以清瘟解毒，宣肺泄熱[1]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，本方具有較好的廣譜抗病毒、抑菌、退熱、抗炎、止咳、化痰、調(diào)節(jié)免疫等作用，可用于呼吸系統(tǒng)病毒性疾病的治療[2]。連花清瘟制劑對甲型流感病毒（H1N1、H3N2）、乙型流感病毒、禽流感病毒（H5N1、H9N2、H7N9）、冠狀病毒等以及多種普通感冒病毒都具有廣譜抗病毒作用，且同時可以有效抑制多種細菌[3]。在COVID-19的治療過程中，連花清瘟制劑已被《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（第四版）列為推薦用藥。

目前，國內(nèi)外有許多臨床和實驗研究對連花清瘟制劑治療COVID-19進行了報道[4-6]，但由于受到檢索策略、臨床研究方法、樣本量等因素局限，其對COVID-19的臨床證據(jù)有待進一步深化。本研究通過系統(tǒng)檢索國內(nèi)外文獻，納入連花清瘟制劑干預(yù)COVID-19的臨床隨機對照試驗（RCT）研究進行系統(tǒng)綜述及Meta分析，以期對中藥連花清瘟制劑干預(yù)COVID-19的臨床效果提供依據(jù)，并對相應(yīng)的基礎(chǔ)實驗研究起到一定的指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于連花清瘟制劑（顆粒劑型、膠囊劑型）治療COVID-19的RCT，在研究過程中不限于是否采用盲法，出版語言為中文或英文。

1.1.2 研究對象 1）符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中的COVID-19的診斷標準。2）性別、民族不限。

1.1.3 干預(yù)措施 1）試驗組為連花清瘟制劑（顆粒劑型、膠囊劑型），服藥方式、劑量及方案均按照說明書給藥；對照組為常規(guī)西藥治療，或常規(guī)西藥聯(lián)合中藥安慰劑治療。2）兩組均采用常規(guī)西藥治療或標準治療，試驗組在此基礎(chǔ)上加用連花清瘟制劑。

1.1.4 結(jié)局指標 1）主要結(jié)局指標：發(fā)熱（癥狀積分、退燒時間）。2）次要結(jié)局指標：咳嗽（癥狀積分、改善時間），乏力（癥狀積分、改善時間）、臨床有效率、肺部CT、輕癥轉(zhuǎn)重癥例數(shù)、炎癥指標。3）安全性指標：不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)及臨床表現(xiàn)。

1.1.5 排除標準 1）個案報道、病例系列研究等非隨機對照臨床試驗。2）綜述、述評、動物實驗、細胞實驗等基礎(chǔ)研究類型文獻。3）治療組干預(yù)措施中除連花清瘟制劑外，還包括其他中藥、中成藥、中藥注射液、針灸、拔罐、穴位貼敷等干預(yù)措施的臨床文獻。4）臨床研究的對照組合并采用包含其他中醫(yī)藥治療方法的文獻。5）重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 檢索策略 主要采取計算機檢索的方式。檢索的外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、MEDLINE、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘 Embase、考科藍協(xié)作網(wǎng)（Cochrane Collaboration）等數(shù)據(jù)庫；中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）。檢索語言為中文和英文。文獻檢索時限均從建庫至2020年5月。中文檢索詞：連花清瘟制劑、連花清瘟、連花清瘟顆粒、連花清瘟膠囊、新型冠狀病毒肺炎、新冠肺炎、COVID-19、2019冠狀病毒病、新型冠狀病毒、隨機對照試驗、臨床觀察；英文檢索詞：Lianhua Qingwen preparations、Lianhua Qingwen、Lianhua Qingwen granule、Lianhua Qingwen capsule、novelcoronavirus pneumonia、coronavirus diseases 2019、COVID-19、novelcoronavirus、2019-nCoV、SARSCoV-2、randomized controlled trial、controlled trial、randomized、randomly、trial。

1.3 文獻篩選、資料及數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 由2名研究者獨立進行文獻檢索、閱讀題目及摘要，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文。當(dāng)意見不一致時，通過討論，或者通過第三者參與討論解決。選定文獻之后，由2名研究者獨立按事先設(shè)定的資料提取表格提取相關(guān)資料，提取資料后，再進行交叉核對。當(dāng)出現(xiàn)兩者意見不一致時，通過討論，或者通過第三者參與討論解決。相關(guān)資料的提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、病例來源、隨機化方法、隨機分配方案的隱藏情況、是否采用盲法（研究者、患者、分析者）、是否采用安慰劑、分組、樣本量、干預(yù)方式（藥物名稱、劑量、給藥途徑和療程）、受試者年齡、性別、基線資料等基本情況、失訪/退出情況、結(jié)局指標、安全性指標等。根據(jù)《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊》[7]中的文獻質(zhì)量評價標準，由2名研究者分別對納入文獻的臨床試驗質(zhì)量進行評價。當(dāng)意見不一致時，通過討論，或者通過第三者參與討論解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Review manager 5.3軟件對該項目納入的臨床試驗資料進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）表示效應(yīng)量。計量資料以加權(quán)均數(shù)差值（WMD）及其95%可信區(qū)間（CI）為統(tǒng)計效應(yīng)量。各研究間的異質(zhì)性則采用χ2檢驗。當(dāng)Meta分析結(jié)果顯示無異質(zhì)性，即異質(zhì)性檢驗P＞0.1或I2＜50%時，選擇固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并分析；反之，則認為存在異質(zhì)性，可選擇隨機效應(yīng)模型計算其合并效應(yīng)量，并謹慎解釋研究結(jié)果。如果納入研究的臨床試驗數(shù)量較多，則采用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏倚，否則不予進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢英文文獻65篇，中文文獻97篇；最終納入研究文獻5篇[9-13]，其中，英文文獻1篇，中文文獻4篇。5項研究中共824例患者，治療組424例，對照組400例。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入研究文獻基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果 所納入的臨床研究的基本特征見表1。根據(jù)《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊》，對所納入的5項RCT進行方法學(xué)的質(zhì)量評價，結(jié)果如圖2所示。所有的臨床試驗均提及“隨機”，其中，有2篇臨床研究明確報道了隨機序列生成的方法[8，12]；隨機分配方案的隱藏均沒有報道；實施偏倚評價，僅有1篇英文文獻報道了單盲[8]，其余文獻均未報道雙盲及安慰劑對照；所有5篇文獻[8-12]報道的研究均為試驗組在對照組基礎(chǔ)西藥治療上加用中藥干預(yù)；隨訪偏倚評價，所有文獻報告了納入研究與完成研究的例數(shù)，均不存在脫落現(xiàn)象；所有文獻均報道研究方案的所有結(jié)局指標。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價Fig.2 Quality evaluation of included studies

表1 納入文獻及研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of the included literature and research

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 發(fā)熱臨床療效分析 5項研究均報道了連花清瘟制劑對發(fā)熱的臨床療效。4項研究報道了退熱時間[8-11]；1項研究報道了退熱的例數(shù)[10]；1項研究報道了發(fā)熱癥狀積分[12]。其中，在退熱時間方面，異質(zhì)性檢驗P=0.62，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組與對照組比較退熱時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD＝-1.04，95%CI=-1.60～-0.48，P=0.000 3）（見圖 3），表明聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟制劑治療具有顯著縮短退熱時間的作用。在退熱例數(shù)方面，雖然差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但試驗組較對照組顯示出更好的退熱趨勢。在發(fā)熱癥狀積分方面，與對照組相比，試驗組發(fā)熱積分顯著低于對照組。

圖3 連花清瘟制劑對COVID-19患者發(fā)熱影響的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the influence of Lianhua Qingwen preparation on fever in COVID-19 patients

2.3.2 咳嗽臨床療效分析 5項研究均報道了連花清瘟制劑對咳嗽的臨床療效。2項研究報道了咳嗽癥狀消失時間[8-9]；3項研究報道了咳嗽好轉(zhuǎn)的例數(shù)[9-11]；1項研究報道了咳嗽癥狀積分[12]。其中，在咳嗽癥狀消失時間方面，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組與對照組相比咳嗽消失時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD＝-1.30，95%CI＝-2.55～-0.05，P=0.04），見圖 4A，表明聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟制劑治療具有顯著縮短咳嗽時間的作用。在咳嗽好轉(zhuǎn)例數(shù)方面，異質(zhì)性檢驗P=0.89，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組與對照組相比，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（RR＝1.72，95%CI＝1.22～2.43，P=0.002），見圖 4B，表明聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟制劑治療具有顯著減少咳嗽患者例數(shù)的作用。在咳嗽癥狀積分方面，與對照組相比，試驗組咳嗽積分顯著優(yōu)于對照組。

圖4 連花清瘟制劑對COVID-19患者咳嗽影響的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the effect of Lianhua Qingwen preparation on cough in COVID-19 patients

2.3.3 乏力臨床療效分析 5項研究均報道了連花清瘟制劑對乏力的臨床療效。2項研究報道了乏力癥狀消失時間[8-9]；3項研究報道了乏力好轉(zhuǎn)的例數(shù)[9-11]；1項研究報道了乏力癥狀積分[12]。其中，在乏力癥狀消失時間方面，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組乏力消失時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD＝-1.30，95%CI＝-2.38～-0.22，P=0.02），見圖5A，表明聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟劑治療具有顯著縮短乏力癥狀持續(xù)時間的作用。在乏力好轉(zhuǎn)例數(shù)方面，異質(zhì)性檢驗P=0.15，I2=48%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組與對照組相比，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（RR＝1.72，95%CI＝1.28～2.32，P=0.000 3），見圖 5B，表明聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟制劑治療具有顯著減少乏力患者例數(shù)的作用。在乏力癥狀積分方面，與對照組相比，試驗組乏力積分顯著優(yōu)于對照組。

圖5 連花清瘟制劑對COVID-19患者乏力影響的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of the effect of Lianhua Qingwen preparation on fatigue in COVID-19 patients

2.3.4 臨床有效率分析 3項研究[8-9，12]報告了臨床有效率，研究間異質(zhì)性較?。≒=0.88，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組與對照組比較臨床有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR＝1.23，95%CI＝1.12～1.34，P＜0.000 1），見圖 6，表明聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟制劑治療能夠顯著提升臨床有效率。

圖6 連花清瘟制劑對COVID-19患者臨床有效率影響的Meta分析Fig.6 Meta-analysis of the effect of Lianhua Qingwen preparation on the clinical effective rate in COVID-19 patients

2.3.5 肺部CT臨床療效分析 3項研究[8-9，12]報告了肺部CT的臨床療效，研究間異質(zhì)性較?。≒=0.31，I2＝15%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組與對照組相比肺部CT好轉(zhuǎn)例數(shù)更多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR＝1.21，95%CI＝1.09～1.34，P=0.000 5），見圖 7，表明聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟制劑治療具有顯著改善肺部CT的作用。

圖7 連花清瘟制劑對COVID-19患者肺部CT影響的Meta分析Fig.7 Meta-analysis of the effect of Lianhua Qingwen preparation on lung CT in COVID-19 patients

2.3.6 輕癥轉(zhuǎn)重癥例數(shù)分析 4項研究[8-9，11-12]報告了輕癥轉(zhuǎn)重癥例數(shù)，研究間異質(zhì)性較小（P=0.97，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組與對照組相比輕癥轉(zhuǎn)重癥例數(shù)更少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR＝0.45，95%CI＝0.30～0.68，P=0.000 1），見圖8，表明聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟制劑治療具有降低輕癥轉(zhuǎn)重癥例數(shù)的作用。

圖8 連花清瘟制劑對COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥例數(shù)影響的Meta分析Fig.8 Meta-analysis of the effect of Lianhua Qingwen preparation on the number of patients with COVID-19 from mild to severe

2.3.7 炎癥指標1項研究[12]報告了炎癥指標，包括白細胞（WBC）及淋巴細胞（LYM）計數(shù)，C反應(yīng)蛋白（CRP）及血小板（PCT）水平。與對照組比較，試驗組在改善炎癥指標方面顯著優(yōu)于對照組，WBC及LYM計數(shù)均得以顯著上升，CRP及PCT水平均得以顯著下降。

2.4 安全性評價 共有2項研究[8，11]報告了不良事件的發(fā)生情況，其中1項臨床研究未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[11]，僅有1項臨床研究詳細描述不良反應(yīng)[8]。共計142例，其中65例發(fā)生于試驗組，77例發(fā)生于對照組。試驗組中，Hu K等[8]的研究報告的不良反應(yīng)包括肝功能異常、腎功能不全、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振。兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

與嚴重急性呼吸綜合征（SARS）以及中東呼吸綜合征（MERS）相似，COVID-19均由冠狀病毒感染所致，其同源性高達85%以上，并可通過感染呼吸道上皮細胞而誘發(fā)肺炎[13]。COVID-19患者的主要臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、乏力，部分患者還會出現(xiàn)鼻塞、流涕、腹瀉等表現(xiàn)。然而，在臨床上仍缺乏治療COVID-19的特效藥物情況下，如何有效阻斷疾病進展，減少輕癥轉(zhuǎn)重癥的并發(fā)癥是臨床醫(yī)生需要解決的問題。

在古代中醫(yī)學(xué)中就有數(shù)千年的防治疫病的歷史經(jīng)驗。《素問·刺法論》記載：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似?！睗h代張仲景《傷寒論》中也有治療外寒內(nèi)熱證型的麻杏石甘湯。至明代，醫(yī)家吳又可在《溫疫論》專門論述瘟疫防治，認為瘟疫為天地之間的異氣、厲氣、疫癘之氣所致。清代吳鞠通提倡三焦辨證治療外感溫?zé)岵?，并?chuàng)制辛涼平劑銀翹散為主治之方。

連花清瘟制劑即是來自于麻杏石甘湯與銀翹散的加味方，具有衛(wèi)氣同治、表里雙解、先證用藥、截斷病勢、整體調(diào)節(jié)、多靶治療等優(yōu)勢。根據(jù)Meta分析的結(jié)果，在常規(guī)西藥標準治療（對癥治療、支持治療、抗病毒治療、抗菌治療等）的基礎(chǔ)上聯(lián)合連花清瘟制劑，不僅具有顯著改善患者發(fā)熱癥狀，縮短發(fā)熱時間，而且還能減輕咳嗽、乏力癥狀，提高臨床有效率，改善肺部CT，顯著減少輕癥轉(zhuǎn)重癥患者的例數(shù)。此外，此項Meta分析結(jié)果還提示聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟制劑，能夠升高WBC及LYM計數(shù)，顯著降低CRP及PCT水平，提示該方具有一定的抗炎作用。在安全性評價上，共有2篇文獻對安全性問題進行了報道，但僅有1篇Hu K的文獻對不良事件進行詳細描述，包括肝腎功能損傷，頭痛及惡心、嘔吐等消化道癥狀。雖然沒有嚴重不良事件發(fā)生，其不良反應(yīng)可能與疾病進展等因素相關(guān)，且作者認為其安全性較好，但考慮到多數(shù)臨床研究未對不良事件進行詳細的描述與報道，故對其安全性有待進一步強化。

本研究還存在如下局限性值得關(guān)注：在納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量方面，以中文文獻研究為主，在隨機序列方案的生成方法、隨機分配方案的隱藏、盲法的實施等方面存在一定的局限。但該項目納入的英文文獻研究為隨機、單盲、多中心、隨機對照臨床研究，在方法學(xué)上相對較高，具有較高的臨床證據(jù)等級。在臨床研究的納入人群方面，目前主要以中國人群為主，可能具有一定的偏倚。在病死率方面，由于納入人群均為輕型和普通型，尚未觀察到該藥對病死率的影響。在干預(yù)措施方面，由于基礎(chǔ)治療的常規(guī)西藥不完全一致，導(dǎo)致研究結(jié)果存在潛在偏倚。在隨訪方面，鑒于COVID-19患者具有一定的“復(fù)陽”問題，所納入的研究欠缺長期隨訪的臨床資料，未對遠期預(yù)后進行評價。

筆者通過對中藥連花清瘟制劑干預(yù)COVID-19的有效性進行分析和對安全性進行評價，結(jié)果顯示在常規(guī)西藥標準治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥連花清瘟制劑具有一定的改善癥狀、減少重癥發(fā)生率、改善肺部CT及炎癥指標等作用，且安全性較好。本研究對臨床運用連花清瘟制劑治療COVID-19提供了一定的循證依據(jù)。