尹紅英，王明山，趙加勝

（淮安市淮陰醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 淮安 223300）

0 引言

食管癌在目前諸多腫瘤死亡病例中位居第6 位[1]，每年全世界約有30 萬人因為食管癌而被奪走性命，由于飲食結(jié)構(gòu)，如：維生素A、E、C 缺乏或微量元素鋅、錳、鐵等缺少和飲食習(xí)慣，如：喜歡吃酸菜或其他含有亞硝酸鹽腌制類食物、煙酒嗜好等，我國是食管癌高發(fā)地區(qū)之一，每年大概約有十萬人死于該疾病，其中發(fā)病年齡平均在40 歲以上，男性多于女性。作為一種常見的消化系統(tǒng)的惡性腫瘤，由于患者在早期沒有顯著的臨床癥狀，中期部分患者表現(xiàn)出咽干、吞咽疼痛、進(jìn)食干或硬的食物有異物感，晚期患者吞咽困難會進(jìn)行性發(fā)展，出現(xiàn)半流質(zhì)食物甚至是水和唾液吞咽也不能完成。故而確診的時候病情大多已經(jīng)發(fā)展至中晚期，常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象而錯過手術(shù)治療的黃金時機(jī)[2]。因此，化療、放療成為晚期食管癌患者主要的治療手段[3]，且大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者的癥狀在合理的化療藥物組合下能夠得到明顯的改善[4]。關(guān)于兩種化療方案產(chǎn)生的治療效果，本文進(jìn)行全方面回顧性研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取淮安市淮陰醫(yī)院在2018 年6 月至2019 年6月期間經(jīng)臨床診斷為食管癌晚期的60 例患者作為研究對象，入選條件：①年齡≥18 歲，不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)，組織病理學(xué)確診為食管癌；②血常規(guī)、血生化、血肝腎功能正常，無化療禁忌證；③KPS 評分大于60分；預(yù)估生存期>3 個月者。隨機(jī)將研究對象分為2 組，分別是觀察組和治療組，每組30 例患者。治療組患者中男19 例，女11 例，平均年齡為（45.2±6.5）歲，其中，9 例腺癌，21 例鱗癌；7 例低分化，18 例中分化，5 例高分化；KPS 評分為61～86 分，平均（72.36±5.8）分，化療方案實施替吉奧聯(lián)合順鉑。對照組患者中男18 例，女12 例，平均年齡為（44.6±6.8）歲，其中，10 例腺癌，20 例鱗癌；6 例低分化，18 例中分化，6 例高分化；KPS 評分為61～85 分，平均（72.34±6.6）分，實施替吉奧聯(lián)合多西紫杉醇化療方案。兩組患者在一般資料方面差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可以作為研究對象來進(jìn)行觀察。本研究是在患者知情并簽署知情同意書，并經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)的情況下開展。

1.2 方法

（1）化療方案。治療患者口服替吉奧（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20100150）40～60mg/bid，以21d 作為一個療程，其中，前14d 給予藥物治療，后7d 停藥，共2 個療程。在使用替吉奧1～4d，加用順鉑，按照30mg 每天進(jìn)行1 次靜脈滴注治療。對照組患者在使用替吉奧的基礎(chǔ)上，加用多西紫杉醇（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20020543），以75mg/m2進(jìn)行靜脈滴注。

（2）觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)。①兩組近期治療效果比較。兩組患者在治療2 個療程后進(jìn)行復(fù)查CT 進(jìn)行療效評估，評估采用RECIST v1.1 版。評估結(jié)果分為完全緩解（CR，complete response）、部分緩解（PR，partial response）、疾 病 穩(wěn) 定（SD，stable disease）及疾病進(jìn)展（PD，progressive disease）。緩解率（%）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病總有效率（%）=（CR+PR+SD）/ 病例總數(shù)×100%；②通過記錄隨訪的36 個月內(nèi)2 組患者的存活情況，比較2 組的生存率；③采用NCICTC v4.0 標(biāo)準(zhǔn)對2 組治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評估，統(tǒng)計指征包括惡心惡吐、腹瀉、蛋白尿、血小板減少等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 軟件，計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

兩組患者治療2 個療程后1 周，2 組均無完全緩解病例，2 組患者客觀緩解率和疾病總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.344，P=0.037；χ2=4.593，P=0.032），見表1。

表1 兩組近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者3年生存情況比較

治療組與對照組的患者生存率在隨訪的第12、24個月內(nèi)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但隨訪36 個月，兩組患者的生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療組患者生存率高于對照組患者，見表2。

表2 兩組患者3年生存情況比較[n（%）]

3 討論

食管癌作為一種消化系統(tǒng)疾病中比較常見的惡性腫瘤，在中老年群體中具有較高的發(fā)病率[5]。隨著生活條件的提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)的改變等諸多因素，食管癌的發(fā)病率也正呈現(xiàn)出年輕化的趨勢。彭仙娥[6]等在研究中發(fā)現(xiàn)食管癌的患病風(fēng)險隨著食用含有亞硝胺類食物增加而提高，該類物質(zhì)對于食管癌具有特異性的誘發(fā)作用。其次，煙酒嗜好對于食管癌也是重要的誘發(fā)因素，香煙中含有的多種致癌物質(zhì)可直接作用于人體細(xì)胞蛋白質(zhì)、核酸，造成細(xì)胞損傷。而飲酒尤其是長期飲用烈性酒會促進(jìn)這些致癌物質(zhì)的吸收；損傷食管黏膜導(dǎo)致癌變。對于食管癌患者改變飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)能夠積極的提升化療藥物的治療效果。在內(nèi)因方面，食管癌與其他癌癥一樣存在著多基因改變的情況，有研究指出[7]，食管癌的發(fā)生與發(fā)展與多種致癌物代謝基因、細(xì)胞周期控制基因及DNA 修復(fù)基因的遺傳變異有關(guān)，如癌基因EGFR 過表達(dá)和抑癌基因p53-Rb 系統(tǒng)突變及失調(diào)。EGFR（表皮生長因子）與腫瘤細(xì)胞的血管生成、腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲及凋亡等相關(guān)，多為學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在許多實體瘤如直腸癌、食管癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤等中都存在該基因異常表達(dá)的情況。該基因定位于細(xì)胞膜上，其所編碼的蛋白質(zhì)是一種跨膜糖蛋白，是表皮生長因子受體家族中的一員，廣泛發(fā)布于哺乳動物的上皮細(xì)胞膜上，與配體結(jié)合后激活轉(zhuǎn)變?yōu)槎垠w，EGFR 二聚后激活其位于細(xì)胞內(nèi)部的多種激酶通路。p53 是一種重要的抑癌基因，其自1979 年被發(fā)現(xiàn)后，一直備受學(xué)者關(guān)注，在所有的惡性腫瘤當(dāng)中，約50%存在著該基因突變的報道，p53 基因突變后導(dǎo)致其空間構(gòu)象的改變，失去了其正常的對細(xì)胞生長、凋亡和DNA 修復(fù)的調(diào)控功能。秦艷茹2001 年就p53-Rb 系統(tǒng)與食管癌關(guān)系進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，其指出p53 與Rb 系統(tǒng)有聯(lián)合作用，其相互協(xié)同影響細(xì)胞的增生和癌變，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生一種抑癌系統(tǒng)的功能改變，會進(jìn)一步影響其他抑癌系統(tǒng)的功能。在腫瘤患者發(fā)生變化的情況下，治療藥物更新的步伐顯得力不從心。因此，對傳統(tǒng)治療藥物進(jìn)行重新科學(xué)組合即變的意義深遠(yuǎn)。

在20 世界60、70 年代對于食管癌的治療大多以博來霉素、絲裂霉素或5-氟尿嘧啶進(jìn)行單藥化療，其治療效果較差，有效率在15%左右，無完全緩解病例。在80 年代隨著順鉑開始應(yīng)用于食管癌的化療，其有效率可以提升到21%，截止目前順鉑仍然是食管癌化療組合中很重要的藥物之一，有研究顯示其與5-氟尿嘧啶的組合可以進(jìn)一步將晚期食管癌的化療有效率提升5%～15%。在20 世紀(jì)90 年代初期，研究發(fā)現(xiàn)從裸子植物紅豆杉的樹皮中分離得到的紫杉醇對于晚期食管癌的治療效果顯著，其通過誘導(dǎo)微管蛋白聚合、阻止解聚，實現(xiàn)穩(wěn)定微管和阻止癌細(xì)胞有絲分裂作用，最終抑制癌細(xì)胞的增殖。因此，目前在食管癌的治療方面，常以順鉑、替吉奧、紫杉醇等為主，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，上述3 種藥物在其他惡性腫瘤的臨床治療方面取得了較好的效果[8]。針對食管癌，有學(xué)者采用了替吉奧聯(lián)合紫杉醇或順鉑聯(lián)合紫杉醇的治療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種治療方案在臨床效果和不良反應(yīng)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。且紫杉醇自身的水溶性差和毒性大的缺點，在一定程度上限制了其在臨床中的使用。在這樣的背景下，替吉奧聯(lián)合順鉑的臨床治療效果即變得撲朔迷離。該組合方式對于傳統(tǒng)化療組合效果不佳、耐藥性嚴(yán)重或毒性比較大不能耐受等情況下，其臨床意義就顯得尤為重大。從抗腫瘤角度，順鉑通過與DNA 結(jié)合，引起交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA 的功能，同時還能抑制細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，產(chǎn)生類似紫杉醇樣作用，實現(xiàn)強(qiáng)大的抗腫瘤作用[9]。但同時順鉑對患者消化道功能影響較大，病人耐受性較差。而替吉奧作為一類氟尿嘧啶抗癌藥物，通過抑制胸苷酸合成酶，從而抑制DNA合成，最終實現(xiàn)抗腫瘤的目的。替吉奧還可以抑制消化道黏膜乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，降低消化道的不良反應(yīng)。因此，替吉奧和順鉑的聯(lián)合相比于替吉奧和紫杉醇的聯(lián)合，既能夠?qū)崿F(xiàn)DNA 合成的多環(huán)節(jié)抑制，同時也能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞有絲分裂的抑制，降低消化道反應(yīng)，且楊吉帆2017 年研究中發(fā)現(xiàn)替吉奧在實體瘤的治療過程中能夠提高血清中p53 含量，在理論上具備了聯(lián)合的基礎(chǔ)。大量的研究也證實，替吉奧、順鉑等聯(lián)合化療不會產(chǎn)生交叉耐藥問題，因此可以作為聯(lián)合化療的基礎(chǔ)方案。

為了提高晚期食管癌的臨床療效，減少化療藥物的毒副作用，我院將視線轉(zhuǎn)移到替吉奧、順鉑和多西紫杉醇組合優(yōu)化中，本文對2 種治療方案所實現(xiàn)的療效進(jìn)行觀察比較，分別從近期治療效果、不良反應(yīng)、生存率等方面進(jìn)行評估。研究結(jié)果顯示，治療組在客觀緩解率和總有效率方面都顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。同時，在不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異的情況下（P>0.05），治療組較對照組顯著延長了患者的3 年生存率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，針對晚期食管癌患者，采用替吉奧聯(lián)合順鉑作為一線治療方案進(jìn)行治療，在安全性和療效方面具有可行性，值得臨床推廣與應(yīng)用。