郝正陽，張彥周

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

射血分數(shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)是指可由多種病因引起、以左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低(<40%)為主要特點的心力衰竭(heart failure，HF)。由于心臟泵血功能減退，患者可有呼吸困難、乏力、水腫等臨床表現(xiàn)，生活質(zhì)量和壽命受到嚴重影響。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑是近年來研究較多的一種新型口服降糖藥，其降糖機制主要是抑制近端腎小管上的SGLT2，使其對葡萄糖的重吸收減少。已有研究論證了其對HFrEF患者的有益作用[1-2]。本研究的目的為觀察SGLT2抑制劑達格列凈對慢性HFrEF合并2型糖尿病患者心功能的影響，以期為該藥的臨床應用提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧2020年1—6月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院診斷為慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的臨床資料。納入標準：(1)HFrEF病程>1 a，HFrEF的診斷參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]；(2)住院期間發(fā)現(xiàn)2型糖尿病且采用達格列凈片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注冊證號H20170120)和鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字 H20023370)或鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字 H20023370)單藥控制血糖，2型糖尿病的診斷參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]。排除標準：(1)病歷資料不完整；(2)服藥依從性較差；(3)服用降糖藥物前有低血壓、腎功能異常、血鉀水平異常、低血糖(具體定義見下文)。

1.2 觀察指標采用電子病歷系統(tǒng)記錄入院時和治療8周后兩組患者的血壓、心率(heart rate，HR)、紐約心臟病學會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級、6分鐘步行距離、LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、24小時室性異位搏動(室性期前收縮或/和室性心動過速)數(shù)量、空腹血糖、糖化血紅蛋白。LVEF、LVEDD的測量采用超聲心動圖[5]，NT-proBNP的測定采用電化學發(fā)光法，24小時室性異位搏動的計數(shù)采用24小時動態(tài)心電圖。采用電子病歷系統(tǒng)記錄8周治療期間兩組患者的不良事件，包括低血壓[收縮壓(systolic blood pressure，SBP)<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、腎功能異常(血肌酐或/和尿素氮升高)、血鉀水平異常(高鉀血癥或低鉀血癥)、低血糖、再入院、死亡。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的入選本研究共入選175例患者，其中采用達格列凈和二甲雙胍控制血糖者83例(設(shè)為A組)，采用二甲雙胍單藥控制血糖者92例(設(shè)為B組)，所有患者均于病情穩(wěn)定后出院，治療期間，A組有3例患者再入院，B組有12例患者再入院，余160例患者中無改變藥物種類、失訪等情況。見圖1。

圖1 研究對象的入選

2.2 兩組患者基本資料的比較兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body-mass index，BMI)、吸煙、飲酒、慢性HFrEF的病因、其他系統(tǒng)的疾病差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本資料的比較

2.3 兩組患者治療慢性HFrEF的藥物的比較兩組患者服用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin-receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑、伊伐布雷定、螺內(nèi)酯、呋塞米、地高辛的比率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4 兩組患者入院時和治療8周后病情的比較經(jīng)過治療，兩組患者血壓、HR、NYHA心功能分級、LVEDD、NT-proBNP、空腹血糖、糖化血紅蛋白均降低，24小時室性異位搏動均減少，6分鐘步行距離均延長，LVEF均升高(P<0.05)，與B組相比，A組NYHA心功能分級、LVEDD、NT-proBNP更低，24小時室性異位搏動更少，6分鐘步行距離更長，LVEF更高(P<0.05)，兩組患者血壓、HR、空腹血糖、糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者入院時和治療8周后病情的比較

表3(續(xù))

2.5 兩組患者在8周治療期間不良事件的比較治療期間，A組有3例患者再入院，B組有12例患者再入院(P<0.05)，兩組患者低血壓、腎功能異常、高鉀血癥、低鉀血癥、低血糖、死亡的比率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者在8周治療期間不良事件的比較[n(%)]

3 討論

HF是多種心臟疾病的終末階段，也是威脅我國居民健康的主要疾病之一。根據(jù)LVEF，可將HF分為HFrEF、中間范圍射血分數(shù)HF(LVEF位于40%～49%)、射血分數(shù)保留性HF(LVEF≥50%)3種亞型。HFrEF的治療目標主要是改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、降低再入院率和病死率。近年來，治療HF的藥物主要包括ARNI/ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑[6-10]。

SGLT2在葡萄糖重吸收這一過程中發(fā)揮著重要的作用，2型糖尿病患者SGLT2表達增強常使其血糖處于較高水平。SGLT2抑制劑能夠通過抑制SGLT2，使血糖顯著降低[11]，由于其作用依賴于血糖和尿糖的濃度差，因此較少發(fā)生低血糖事件。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，不伴有糖尿病的HFrEF患者服用恩格列凈可顯著改善其左心室體積、質(zhì)量、收縮功能和生活質(zhì)量等[2]；2型糖尿病合并慢性腎臟病的患者(包括既往無心血管疾病者)服用卡格列凈能夠顯著減少其腎衰竭和主要心血管事件[12]；慢性腎臟病伴或不伴2型糖尿病的患者服用達格列凈能夠降低其腎衰竭、心源性死亡或因HF住院的風險，延長其生存期，并獨立于其伴隨的心血管疾病[13]。目前認為，SGLT2抑制劑保護心血管的機制主要有：下調(diào)炎癥因子表達，抑制心肌纖維化；滲透性利尿減輕心臟負荷；改善線粒體功能，提高心肌細胞對脂肪酸和葡萄糖的利用效率等。

兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白均降低，組間差異無統(tǒng)計學意義，該結(jié)果并未否定達格列凈的降糖作用，因為與B組相比，A組服用的二甲雙胍劑量更低[8周時A組每日(1.18±0.31)g，B組每日(1.41±0.35)g，P<0.05]，得益于定期復查、藥物劑量調(diào)整、生活方式改善等，兩組患者的血糖有了相似程度的改善。

NYHA心功能分級、6分鐘步行距離、LVEF、LVEDD、NT-proBNP、24小時室性異位搏動數(shù)量是評估心功能的重要指標。不同于血糖，在心功能改善方面，A組較B組更為顯著，即在血壓、HR控制于相似水平的情況下，采用達格列凈和二甲雙胍控制血糖者較采用二甲雙胍單藥控制血糖者NYHA心功能分級、LVEDD、NT-proBNP更低，24小時室性異位搏動更少，6分鐘步行距離更長，LVEF更高，提示在HFrEF常規(guī)治療藥物和二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用達格列凈能夠使慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的心血管獲益更多。

不良事件方面，與二甲雙胍單藥控制血糖者相比，采用達格列凈和二甲雙胍控制血糖者再入院率更低，而低血壓、腎功能異常、血鉀水平異常、低血糖、死亡的比率，兩組患者差異無統(tǒng)計學意義，提示達格列凈能夠降低慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的再入院率，而不增加低血壓、腎功能異常、血鉀水平異常、低血糖、死亡等不良事件的風險。

本研究的局限性包括：(1)回顧性研究，研究對象不是隨機分配；(2)研究對象和指標較少，觀察時間較短；(3)未記錄兩組患者藥物的劑量調(diào)整情況。

綜上，達格列凈能夠改善慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的心功能，降低再入院率，而不增加不良事件的風險。