竇金金，瑞 雪，張喜武

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040）

白發(fā)病是指非正常衰老情況下的頭發(fā)部分或全部變白，是困擾當(dāng)代青、中年的重要疾病之一。流行病學(xué)顯示，在正常衰老中，白種人、非裔美國(guó)人和亞洲人開(kāi)始白發(fā)的年齡分別為（34.0±9.6）歲、（43.9±10.3）歲和（37.5±2.5）歲[1]。但現(xiàn)階段白發(fā)的產(chǎn)生呈現(xiàn)出年輕化的趨勢(shì)。據(jù)悉，白種人在20歲之前，亞洲人在25歲之前，非洲人在30歲之前，頭發(fā)就會(huì)出現(xiàn)過(guò)早變白[2]。白發(fā)的出現(xiàn)不僅被認(rèn)為是衰老、健康狀況不佳的征兆，還會(huì)對(duì)其社會(huì)心理和社會(huì)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生極大影響。隨著人們健康認(rèn)知及養(yǎng)生保健意識(shí)的提升，白發(fā)病治療已逐漸成為研究熱點(diǎn)。目前對(duì)因治療及染發(fā)作為應(yīng)對(duì)白發(fā)病的主要方法，存在無(wú)法根治的弊端，并且染發(fā)劑還會(huì)誘發(fā)各種疾病，如接觸性皮炎、白血病、骨質(zhì)疏松癥，甚至癌癥等，危害人體健康[3]。因此，需要研制治療白發(fā)病的針對(duì)性藥物，探索新的治療方式。中藥治療白發(fā)病歷史悠久，經(jīng)驗(yàn)頗豐，存在獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì)。筆者現(xiàn)就白發(fā)病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，綜述中藥治療白發(fā)病的作用及其作用機(jī)制的研究，為進(jìn)一步研制烏發(fā)藥物及中醫(yī)藥防治白發(fā)病的深入探究提供理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué) 獨(dú)特的發(fā)色是由皮膚及毛囊黑素細(xì)胞產(chǎn)生的黑色素?cái)?shù)量和類型變化的結(jié)果[4]。黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素前體—阿皮黑素原（proopiomelanocortin，POMC）[5]。阿皮黑素原分泌生成α-黑素細(xì)胞刺激素（α-Melanocyte stimulating hormone，α-MSH）[6]。黑素細(xì)胞刺激素與刺鼠信號(hào)蛋白（agouti signaling protein，ASIP）分泌的黑色素1受體結(jié)合激活鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（glutamine synthetase protein，Gs蛋白），隨后依次活化腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），導(dǎo)致環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化，最后激活小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）調(diào)控表達(dá)黑色素生成相關(guān)基因，黑素細(xì)胞得以分化、增殖及存活[7-8]。黑色素的形成是酪氨酸酶（tyrosinase，TYR）、多巴異構(gòu)酶（tyrosinase-related protein-2，TRP-2）及二羥基吲哚酸（2-Carboxy-5,6-Dihydroxyindole，DHICA）氧化酶等酶或單獨(dú)或協(xié)同作用的成果[9]。其中TRP-2可維持黑色素中酚的成分，TRP-1可氧化5,6-二羥基吲哚羧；TYR作為黑色素生成的最關(guān)鍵一環(huán)，其表達(dá)程度和活性大小直接限定黑色素生成的數(shù)量和速度[10-12]。黑色素的形成過(guò)程見(jiàn)圖1。

圖1 黑色素形成過(guò)程

基于黑色素形成過(guò)程，白發(fā)病十分復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制可總結(jié)為生長(zhǎng)因子與干細(xì)胞環(huán)境失常，相關(guān)蛋白的異常表達(dá)，信號(hào)通路的功能障礙，氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用受限等多項(xiàng)機(jī)制導(dǎo)致的黑素細(xì)胞數(shù)量的減少或消失，黑素細(xì)胞功能減弱，關(guān)鍵限速酶—酪氨酸酶的活性降低進(jìn)而使毛干中色素消失。此外，維生素及微量元素的缺乏，家族遺傳，以及某些系統(tǒng)疾病同樣會(huì)引起病理性白發(fā)。

1.1.1 TGF-β及干細(xì)胞環(huán)境失常 研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的高表達(dá)為黑素細(xì)胞干細(xì)胞（melanocyte stem cell，McSCs）周期性再生中靜息狀態(tài)的維持提供了保證[13]。它可以抑制MITF的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制其下游靶基因，維持McSCs的不成熟狀態(tài)；當(dāng)McSCs中TGF-βⅡ受體表達(dá)受到抑制時(shí)，會(huì)引發(fā)McSCs異常增殖、分化，進(jìn)而導(dǎo)致白發(fā)形成[13]。TGF-β還可與B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白共同維持McSCs的靜息狀態(tài)，避免干細(xì)胞凋亡，當(dāng)敲除Bcl-2基因的小鼠注入抗TGF-β抗體后，白發(fā)停止產(chǎn)生，這說(shuō)明TGF-β與Bcl-2的拮抗作用對(duì)維持McSCs的靜息狀態(tài)有著重要影響[13]。

龕細(xì)胞和特定的細(xì)胞外基質(zhì)組成的干細(xì)胞龕，可以保證干細(xì)胞處于高增殖力狀態(tài)[14]。干細(xì)胞微環(huán)境還可維持干細(xì)胞數(shù)量，避免McSCs過(guò)度分化[15]。17a1型膠原（collagenⅩⅦ，Col17a1）為干細(xì)胞的生長(zhǎng)及自我更新提供條件，缺乏Col17a1將造成頭發(fā)的變白及脫落，甚至還可導(dǎo)致毛囊萎縮[16]。中波紫外線（ultraviolet b，UVB）在一定程度上也可改變干細(xì)胞微環(huán)境，其結(jié)果是黑素細(xì)胞干細(xì)胞的過(guò)度分化，外在表現(xiàn)為白發(fā)的產(chǎn)生[17]。

1.1.2 相關(guān)蛋白的異常表達(dá) 蛋白質(zhì)參與生命發(fā)展的各個(gè)階段，由毛發(fā)黑色素形成過(guò)程可見(jiàn)多種蛋白參與其中。相關(guān)蛋白的異常表達(dá)將導(dǎo)致黑色素生成障礙，進(jìn)而引發(fā)白發(fā)病。（見(jiàn)表1）

表1 參與黑色素生成的相關(guān)蛋白

1.1.3 信號(hào)通路的功能障礙 信號(hào)通路的功能障礙將阻斷毛囊內(nèi)黑色素的正常生成，進(jìn)而引起白發(fā)病的產(chǎn)生。目前為止，cAMP依賴的信號(hào)通路、MAPKs信號(hào)通路及Wnt信號(hào)通路與黑色素的形成關(guān)系最為密切[36]。（見(jiàn)表2）

表2 參與黑色素生成的信號(hào)通路

此外，Notch信號(hào)通路與PI3K信號(hào)途徑也在一定程度上影響黑色素的生成。Notch信號(hào)通路參與毛囊初始形態(tài)發(fā)生及后期毛發(fā)周期循環(huán)，對(duì)細(xì)胞的增殖和分化、干細(xì)胞的自我更新和分化方向的調(diào)控及其靜息狀態(tài)的維持起重要作用[40]。當(dāng)敲除小鼠RBP-J基因后，小鼠被毛呈現(xiàn)灰白色，黑素細(xì)胞數(shù)目明顯減少，表明Notch／RBP-J信號(hào)對(duì)黑素細(xì)胞干細(xì)胞的存活具有重要調(diào)控作用[40]。有研究發(fā)現(xiàn)，抑制PI3K信號(hào)途徑后，MITF在絲氨酸298位會(huì)發(fā)生磷酸化，通過(guò)促使TYR基因的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)黑色素生成[41]；當(dāng)PI3K信號(hào)途徑被激活，黑色素的生成會(huì)受到抑制[41-42]。

1.1.4 Bcl-2基因與氧化應(yīng)激反應(yīng)受限Bcl-2可通過(guò)調(diào)節(jié)毛發(fā)周期，促進(jìn)黑素合成。在退行期Ⅱ期，McSCs持續(xù)表達(dá)Bcl-2，這說(shuō)明McSCs在退行期及休止期能夠存活是Bcl-2起保護(hù)作用的結(jié)果[43]。當(dāng)小鼠被敲除Bcl-2基因后，其毛發(fā)檢測(cè)中幾乎不存在黑色素，且標(biāo)志黑色素合成的二羥苯丙氨酸呈陽(yáng)性，進(jìn)一步證明Bcl-2基因的缺失將導(dǎo)致McSCs凋亡，影響整個(gè)黑素合成過(guò)程[44]。

研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶（SOD）水平的降低會(huì)增加人毛發(fā)黑素細(xì)胞中過(guò)氧化氫的積累，其增加會(huì)導(dǎo)致球黑素細(xì)胞功能失調(diào)和死亡[2]。與非有色頭發(fā)相比，有色頭發(fā)的過(guò)氧化氫酶活性表達(dá)增加，這表明氧化應(yīng)激與毛發(fā)顏色復(fù)雜機(jī)理息息相關(guān)，但Bcl-2在保護(hù)McSCs對(duì)抗氧化應(yīng)激損害的同時(shí)會(huì)被活性氧（ROS）破壞[45]。氧化應(yīng)激隨年齡的增長(zhǎng)或外界刺激的增多而增加，此時(shí)Bcl-2的表達(dá)會(huì)被下調(diào)和降解，失去對(duì)McSCs的保護(hù)作用，McSCs穩(wěn)態(tài)的破壞則伴隨白發(fā)生成[44]。

1.1.5 維生素及礦物質(zhì)缺失KAUR K等[2]發(fā)現(xiàn)維生素B12、生物素、葉酸、銅、鋅等對(duì)于毛囊早期生長(zhǎng)期的穩(wěn)定、色素沉著有著重要的影響。馬銘等[46]通過(guò)對(duì)收集到的過(guò)早白發(fā)病患者的臨床病例的研究，總結(jié)發(fā)現(xiàn)血清生物素、維生素B12及葉酸水平與過(guò)早白發(fā)病有一定的關(guān)系。由此可見(jiàn)，維生素及礦物質(zhì)的缺失與白發(fā)病關(guān)系密切，但影響的具體作用機(jī)制，以及如何利用這一機(jī)制逆轉(zhuǎn)白發(fā)仍待研究。

1.1.6 其他 多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示部分白發(fā)存在明顯遺傳傾向，主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳[47]。多種系統(tǒng)性疾病如白化病、甲狀腺功能減退等也表現(xiàn)為白發(fā)[48]。紫外線、吸煙、久坐不動(dòng)的生活方式等外力作用同樣會(huì)加快頭發(fā)變白[45]，精神心理因素的影響如壓力，也會(huì)導(dǎo)致過(guò)早白發(fā)的產(chǎn)生[49]。

1.2 中醫(yī) 中醫(yī)對(duì)白發(fā)病的認(rèn)識(shí)歷史悠久，在診療實(shí)踐中逐漸形成了較為完善的病因病機(jī)理論、辨證分型及治則治法，建立了較為有效的診療體系。

從表一中可以看出，N鎮(zhèn)黨員隊(duì)伍老齡化嚴(yán)重，50歲以下黨員占全鎮(zhèn)黨員的36.7%。全國(guó)范圍的黨員，在2015、2015、2017年50歲以下黨員占比都在總數(shù)50%以上。

1.2.1 肝腎不足《素問(wèn)·六節(jié)藏象論篇》言：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)”?！端貑?wèn)·上古天真論篇》中記載，發(fā)始白至發(fā)墜齒稿，終至發(fā)鬢頒白，乃肝腎不足逐漸加重所致：“三陽(yáng)脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白”，“陽(yáng)氣腎陽(yáng)衰竭于上，面焦，發(fā)鬢頒白”?！吨T病源候論·毛發(fā)諸病候》指出：“腎氣弱，則骨髓枯竭，故發(fā)變白也”。腎藏精，肝藏血，肝腎不足則精血乏源，發(fā)失濡養(yǎng)則見(jiàn)白發(fā)。

1.2.2 氣血虧虛 《諸病源候論·毛發(fā)諸病候》論白發(fā)病之因，為氣血不榮，氣血虛，則腎氣弱，腎氣不足，則骨髓枯竭，發(fā)變白；足少陰之精血外養(yǎng)于發(fā)，血?dú)馐t潤(rùn)黑，虛竭者則發(fā)黃。發(fā)為血余，而氣血互根互用，氣虛血弱則不能榮潤(rùn)于發(fā)，發(fā)失榮養(yǎng)則色白。

1.2.3 陰虛血熱《儒門事親·目疾頭風(fēng)出血最急說(shuō)八》認(rèn)為，年少而發(fā)早白，或白屑者，此乃血熱太過(guò)。肝藏血，肝者，木也，血熱而極，火多則水少，木反不榮，火至于頂，炎上之甚則耗傷陰血，故發(fā)早白也?！夺t(yī)碥》繼承張從正“火多水少”之說(shuō)，言明白發(fā)由來(lái)，乃陰虛陽(yáng)亢之因。青壯年素體陰虛陽(yáng)盛，易生火熱，耗傷陰血，血虛則燥熱生，毛發(fā)失于濡養(yǎng)而發(fā)白。

1.2.4 情志不遂《千金翼方》認(rèn)為，發(fā)早白者，為憂愁所致，情志不遂，易損及心脾，心主血脈，脾主運(yùn)化，氣血化生無(wú)源，運(yùn)化失常，或氣滯血瘀，使發(fā)無(wú)所滋而白。煩勞內(nèi)傷，思慮過(guò)度等情志不遂之狀，損心脾則截?cái)鄽庋矗\(yùn)化失常，可見(jiàn)發(fā)無(wú)所滋而白。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝腎虧損，精血乏源，氣血或虛或滯不能濡養(yǎng)，血熱偏盛內(nèi)煎陰血為白發(fā)病的病機(jī)，其中腎虛及氣血不榮不通為該病的主要病因，治宜補(bǔ)肝益腎、養(yǎng)血補(bǔ)氣、清熱涼血、疏肝解郁、補(bǔ)養(yǎng)心脾、活血[50]。

2 治療白發(fā)病的中藥及復(fù)方

中醫(yī)治療白發(fā)病歷史悠久，司富春等[51]通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)中納入的證型、方劑、藥物進(jìn)行頻數(shù)及聚類分析，總結(jié)得出治療白發(fā)有效方劑為七寶美髯丹、十全大補(bǔ)丸、草還丹、六味地黃丸、人參養(yǎng)榮湯、歸脾湯、越鞠丸、元精丹等；治療白發(fā)常用藥物為何首烏、當(dāng)歸、熟地黃、生地黃、黑芝麻、枸杞子、墨旱蓮、菟絲子、女貞子、側(cè)柏葉、茯苓、白芍、川芎、桑葚、甘草等。中藥烏發(fā)的臨床應(yīng)用中，以補(bǔ)陰藥和補(bǔ)血藥為主，配伍活血化瘀藥或清熱藥，其中使用頻數(shù)較高的前5位是分別是當(dāng)歸、女貞子、墨旱蓮、何首烏、菟絲子[52]。基于上述常用中藥及復(fù)方進(jìn)行檢索，現(xiàn)將近15年來(lái)有關(guān)治療白發(fā)病的中藥研究總結(jié)如下。

2.1 治療白發(fā)病的單味中藥 從古至今治療白發(fā)病的臨床實(shí)踐中，補(bǔ)虛類、活血類、清熱類等中藥可以通過(guò)補(bǔ)益氣血、調(diào)補(bǔ)肝腎、清熱涼血、調(diào)暢情志等方式達(dá)到良好的治療效果?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這些單味中藥的主要效用部位或有效成分對(duì)治療白發(fā)病確實(shí)療效較好，如何首烏中的二苯乙烯，丹參的乙醇提取物，女貞子中的酪醇等。

2.1.1 何首烏 何首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorumThunb.的干燥塊根。生何首烏具有解毒、截瘧、消癰、潤(rùn)腸、通便的功效。制何首烏味苦、甘澀，性微溫，具有益精血、補(bǔ)肝腎、烏須發(fā)等功效，可通過(guò)刺激酪氨酸酶活性、促使黑素細(xì)胞繁殖和激活MITF等方式發(fā)揮治療白發(fā)病的作用。二苯乙烯苷作為制何首烏的主要成分，可誘導(dǎo)MITF激活，同時(shí)提高作為MITF重要轉(zhuǎn)錄因子之一的CREB的磷酸化表達(dá)能力，間接誘導(dǎo)TYR基因表達(dá)；激活p38MAPK信號(hào)途徑，刺激TYR和MITF二者的表達(dá)，最終通過(guò)增加黑色素合成量發(fā)揮抗白發(fā)作用[53-54]。吳瓊[55]研究發(fā)現(xiàn)小鼠B16F1黑素瘤細(xì)胞可在何首烏水提液的干預(yù)后，黑素合成增加、TYR活性升高、黑素細(xì)胞增殖能力提升，這提示何首烏水提物的烏發(fā)作用主要與基因?qū)用嫔系募せ頜ITF及TYR家族的基因表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)TYR活性有關(guān)。馮光遠(yuǎn)等[56]圍繞氧化應(yīng)激和TYR的激活兩方面展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)制何首烏水提物可激活酪氨酸酶mRNA的表達(dá)，同時(shí)二苯乙烯苷可通過(guò)保護(hù)細(xì)胞免受氧化反應(yīng)損傷，認(rèn)為這可能是制何首烏發(fā)揮烏發(fā)作用的要因。

2.1.2 黑芝麻 黑芝麻為脂麻科植物脂麻Sesamum indicumL.的干燥成熟種子。黑芝麻味甘，性平，具有補(bǔ)益肝腎精血、烏發(fā)、滑腸潤(rùn)燥的功效，可通過(guò)激活TYR、MITF和調(diào)控信號(hào)通路促使黑素生成實(shí)現(xiàn)治療須發(fā)早白的目的。黑芝麻中主要含有芝麻素，芝麻素為烏發(fā)的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，其抗白發(fā)的作用機(jī)制與提高TYR活性和增強(qiáng)其在轉(zhuǎn)錄及翻譯水平的表達(dá)有關(guān)[53]。芝麻素還可通過(guò)調(diào)節(jié)p38MAPK信號(hào)通路，提升CREB磷酸化表達(dá)水平，以及持續(xù)激活MITF，刺激黑色素合成，發(fā)揮烏發(fā)功效[57]。此外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)黑芝麻水提物可以增加黑色素合成量，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)抗白發(fā)的作用，其作用機(jī)制主要為激活TYR和增強(qiáng)MITF轉(zhuǎn)錄及翻譯表達(dá)[58-60]。

2.1.3 女貞子 女貞子為木犀科植物女貞Ligustrum lucidumAit.的干燥成熟果實(shí)。女貞子味甘苦，性涼，具有補(bǔ)肝腎、烏須發(fā)、明目的功效，可通過(guò)增加TYR活性、加強(qiáng)黑素合成相關(guān)基因表達(dá)和黑素生成實(shí)現(xiàn)烏發(fā)作用。孫宇等[61]研究發(fā)現(xiàn)女貞子醇提物可促進(jìn)體外培養(yǎng)的人頭皮毛囊的生長(zhǎng)，同時(shí)可促進(jìn)黑素細(xì)胞c-kit受體蛋白和黑素細(xì)胞TYR mRNA的表達(dá)，黑色素的生成得以增加進(jìn)而表現(xiàn)出烏發(fā)效果。李永偉等[62]發(fā)現(xiàn)女貞子提取物可提高細(xì)胞黑色素含量，促進(jìn)TYR基因表達(dá)，發(fā)揮對(duì)抗白發(fā)作用。女貞子中的單體酪醇和齊墩果酸分別通過(guò)加強(qiáng)相關(guān)蛋白TRP-1的表達(dá)、提高TYR活性及影響黑素細(xì)胞的生物學(xué)活性而實(shí)現(xiàn)烏發(fā)作用[63-64]。

2.1.4 黃芩 黃芩為唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensisGeorgi的干燥根。黃芩味苦，性寒，具有清熱瀉火、燥濕解毒等功效，可通過(guò)激活TYR活性而發(fā)揮烏發(fā)作用。黃芩的直接功效并未提示有烏發(fā)作用，但有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩提取物可增強(qiáng)黑素形成能力，且呈濃度依賴性，提示黃芩提取物由提高TYR活性而間接表達(dá)烏發(fā)作用[65]。黃芩苷為黃芩的主要成分，羅增香等[66]用補(bǔ)骨脂素作為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)黃芩苷可明顯促進(jìn)黑素細(xì)胞生長(zhǎng)，從而可能使白發(fā)轉(zhuǎn)黑，其機(jī)制則為TYR活性的激活。但也有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩對(duì)細(xì)胞內(nèi)TYR的活性呈抑制作用，當(dāng)黃芩苷處于1 mg/mL的濃度時(shí)，細(xì)胞的增殖呈明顯抑制作用，同時(shí)對(duì)TYR活性的抑制也同樣顯著[67]。

此外，另有研究表明側(cè)柏葉[68-69]、補(bǔ)骨脂[70-71]、墨旱蓮[72]、丹參[73]、茵陳[74]、薄荷[75-77]、桑葚[78]、當(dāng)歸[79]、熟地黃[80]、菟絲子[81-83]、赤芍[82]、骨碎補(bǔ)[81]、川芎[84]等中藥的有效成分或提取物（液）對(duì)白發(fā)病有較好的療效。（見(jiàn)表3）

表3 治療白發(fā)病的中藥及其作用機(jī)制

2.2 治療白發(fā)病的中藥復(fù)方 中藥復(fù)方是中醫(yī)診療的主要方式。胡嘉元等[85]綜述了七寶美髯丹、人參養(yǎng)榮湯、八珍湯等經(jīng)典生發(fā)烏發(fā)方劑的現(xiàn)代臨床應(yīng)用，提出中醫(yī)經(jīng)典方劑防治白發(fā)、脫發(fā)的優(yōu)勢(shì)在于系統(tǒng)辨證論治與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的結(jié)合。經(jīng)研究證實(shí)許多經(jīng)典方劑具有治療白發(fā)病的作用，如七寶美髯丹、六味地黃丸等。另外，部分中藥現(xiàn)代自擬方、經(jīng)方加減復(fù)方制劑也具有烏發(fā)作用。

2.2.1 七寶美髯丹 七寶美髯丹方源《積善堂方》，由赤何首烏、白何首烏、枸杞子、赤茯苓、白茯苓、牛膝、菟絲子、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂9味中藥組成，功效為補(bǔ)腎益肝、烏發(fā)、壯骨，是治療肝腎不足型白發(fā)病的經(jīng)典方劑。七寶美髯丹可通過(guò)提升機(jī)體抗氧化能力及改變白發(fā)mtDNA異質(zhì)性發(fā)揮烏發(fā)作用。張國(guó)欣等[86]應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照法將臨床上具有腎虛證候的150名老年患者納入觀察，經(jīng)七寶美髯丹治療后，患者血漿內(nèi)過(guò)氧化脂質(zhì)含量降低，紅細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶活性升高，血漿中雌二醇/睪酮比值降低。七寶美髯丹可降低自由基對(duì)機(jī)體損傷，提升人體抗氧化能力，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)激素水平，具有延緩機(jī)體衰老能力，提示該機(jī)制為七寶美髯丹抗白發(fā)作用機(jī)制。另有研究發(fā)現(xiàn)七寶美髯丹還可通過(guò)減輕肝腎不足型老年白發(fā)mtDNA異質(zhì)性來(lái)發(fā)揮烏發(fā)作用[87]。

2.2.2 二至丸 二至丸方源《醫(yī)方集解》，由女貞子、墨旱蓮組成，功效為滋陰、補(bǔ)肝腎，主治肝腎陰虛證，陰虛內(nèi)熱型白發(fā)病可用此方。二至丸可從氧化應(yīng)激水平發(fā)揮烏發(fā)作用。有研究發(fā)現(xiàn)二至丸可通過(guò)對(duì)黑素細(xì)胞內(nèi)TYR活性的正向調(diào)節(jié)發(fā)揮烏發(fā)作用[88]。王浩等[89]對(duì)二至丸抗衰老作用的研究，發(fā)現(xiàn)二至丸能有效清除氧自由基，增強(qiáng)人體清除氧自由基的能力，即二至丸具有較理想的抗氧化功能，以此可用于治療白發(fā)病。單思等[90]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法針對(duì)二至丸減緩衰老的分子網(wǎng)絡(luò)、作用路徑及靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并在蛋白水平對(duì)部分靶點(diǎn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)二至丸可能改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)及假性缺氧微環(huán)境等，提示其抗白發(fā)作用可通過(guò)抗氧化機(jī)制實(shí)現(xiàn)。

2.2.3 六味地黃丸 六味地黃丸源自《小兒藥證直訣》，由熟地黃、山藥、山萸肉、牡丹皮、茯苓、澤瀉6味中藥組成，功效為滋補(bǔ)肝腎，主治肝腎陰虛證，可用于白發(fā)病之肝腎不足，陰虛偏盛證。六味地黃丸可通過(guò)促使黑素細(xì)胞增殖進(jìn)而增加黑色素合成發(fā)揮抗白發(fā)作用。六味地黃丸在臨床上既用于治療色素脫失性疾病又被用于色素增加類疾病的治療，體現(xiàn)出對(duì)色素代謝的雙向調(diào)節(jié)?；诖耍囇嗟萚91]研究不同濃度六味地黃丸含藥血清作用于黑色素代謝的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)濃度與黑色素生成量呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)六味地黃丸治療白發(fā)病的作用機(jī)制可能為刺激黑色素細(xì)胞的黑色素生成[91]。另有研究表明六味地黃丸對(duì)酪氨酸酶活性的影響同樣呈雙向調(diào)節(jié)，低濃度促進(jìn)而高濃度抑制，提示六味地黃丸烏發(fā)作用機(jī)制或?yàn)榧せ罾野彼崦富钚訹92]。

除上述中藥復(fù)方外，另有草還丹[93-94]、自擬白發(fā)烏發(fā)丸[95]、何桑2號(hào)[96]、六味地黃通絡(luò)方[97]、旱地烏發(fā)生發(fā)液[98]等中藥復(fù)方具有治療白發(fā)病的臨床效果，以及有烏發(fā)功效但相應(yīng)機(jī)制有待研究的中藥復(fù)方。（見(jiàn)表4）

表4 治療白發(fā)病的中藥復(fù)方及其功效和作用機(jī)制/臨床療效

3 總結(jié)與展望

白發(fā)病現(xiàn)階段正呈現(xiàn)常見(jiàn)、高發(fā)趨勢(shì)。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)白發(fā)病尚無(wú)針對(duì)性治療藥物[47]。依靠營(yíng)養(yǎng)及染發(fā)方式應(yīng)對(duì)白發(fā)病，不僅不能從根本上解決頭發(fā)早白的問(wèn)題，且要承擔(dān)使用染料的風(fēng)險(xiǎn)，如發(fā)干損傷、過(guò)敏反應(yīng)、誘發(fā)癌癥等[2]。即使有學(xué)者在研究一些系統(tǒng)性疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)某些抗炎藥物、刺激黑色素形成的藥物、維生素、堆積在組織中的氯法齊明及卡托普利具有使白發(fā)轉(zhuǎn)黑的作用，但效果不穩(wěn)定且作用機(jī)制尚不明確，同時(shí)以上藥物也并非治療白發(fā)病的專用藥[99]。

具有白發(fā)病治療作用的中藥和復(fù)方所含有效成分復(fù)雜，可對(duì)應(yīng)白發(fā)病復(fù)雜的病理機(jī)制，為今后從中藥中研制具有針對(duì)性的烏發(fā)藥物提供可能。即便功效相同的中藥，其作用機(jī)制或靶點(diǎn)卻不盡相同；作用機(jī)制或靶點(diǎn)相同的中藥，其成分又各有差異。如制何首烏、女貞子、黑芝麻均有烏發(fā)功效，但其作用機(jī)制卻不相同。中藥復(fù)方中有效成分更加復(fù)雜，其治療作用呈現(xiàn)多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。如七寶美髯丹，既可改善氧化應(yīng)激，又能從基因水平調(diào)控黑素生成，實(shí)現(xiàn)治療白發(fā)病的作用。

近年來(lái)，中藥在治療白發(fā)病方面已有一定研究進(jìn)展，許多中藥及中藥復(fù)方在臨床使用及實(shí)驗(yàn)室研究方面均表現(xiàn)出較好的療效。但中藥烏發(fā)的研究仍有許多需要深入和延續(xù)的方面。首先，盡管有許多中藥的烏發(fā)作用機(jī)制已被證實(shí)，但中藥復(fù)方的研究在許多方面存在空白，且研究深度仍不足，研究范圍局限，規(guī)范化的、國(guó)際認(rèn)可的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)指標(biāo)不夠豐富，具體有效成分分析不透徹，各成分對(duì)不同靶點(diǎn)的作用方式尚未可知。以上問(wèn)題的解決將為從中藥中研制或提取具有烏發(fā)針對(duì)性的藥物，闡釋中藥逆轉(zhuǎn)白發(fā)的科學(xué)內(nèi)涵提供基礎(chǔ)。其次，鑒于單味中藥和中藥復(fù)方均包含復(fù)雜的有效成分，其相互作用機(jī)制并不明晰，這將阻礙中藥逆轉(zhuǎn)白發(fā)的進(jìn)一步研究和臨床運(yùn)用。未來(lái)應(yīng)更加明確中藥及其復(fù)方的活性成分（有效成分群），重視中藥有效成分及各味藥配伍后相互作用關(guān)系的探索。第三，要注重臨床驗(yàn)證與藥理實(shí)驗(yàn)的結(jié)合。臨床—實(shí)驗(yàn)—臨床，為中藥研究的特點(diǎn)，藥理實(shí)驗(yàn)以體內(nèi)體外相結(jié)合的科研方式發(fā)揮現(xiàn)代藥理學(xué)研究的優(yōu)勢(shì)，可較為全面地評(píng)價(jià)中藥烏發(fā)的作用機(jī)制；回歸臨床觀察前，動(dòng)物模型及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的選擇還需與臨床病例盡可能相似，以便對(duì)藥物的作用機(jī)制、藥動(dòng)、藥效展開(kāi)細(xì)致研究和驗(yàn)證。

目前，白發(fā)病發(fā)病機(jī)制的研究相對(duì)完善，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于白發(fā)病產(chǎn)生機(jī)制的研究有助于從多角度理解白發(fā)的發(fā)生原理，從而提供科學(xué)的檢驗(yàn)指標(biāo)。相較尚無(wú)有效治療白發(fā)病的化學(xué)藥物而言，中藥及其復(fù)方的治療具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，擁有廣闊的研究及應(yīng)用前景。