劉寒雪 楊銳 張曉菊 裘佳佳

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院護理部， 上海200032；2.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032)

2020年的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年全球女性乳腺癌的新發(fā)病例數(shù)達到226萬，超過肺癌成為最常見的惡性腫瘤[1]，乳腺癌也是導(dǎo)致女性癌癥死亡的第二大惡性腫瘤[2]。預(yù)計到2021年，中國乳腺癌患者總數(shù)將達到250萬[3-4]。人體內(nèi)分泌產(chǎn)生的雌激素可促進乳腺癌細胞的生長，美國國家癌癥協(xié)作網(wǎng)(National comprehensive cancer network，NCCN)乳腺癌臨床實踐指南建議，雌激素或孕激素受體表示陽性的乳腺癌患者術(shù)后需要接受5～10年的輔助內(nèi)分泌治療[5]，絕經(jīng)后患者可使用芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AIs)來降低雌激素水平，減少乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡率[6,7]。而長期服用AIs可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)疼痛、潮熱、陰道干燥等不良反應(yīng)。De等[8]研究證實AIs導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生率>30%，一項納入30項隨機對照試驗的Meta分析[9]顯示，與未接受AIs治療的乳腺癌患者相比，AIs治療患者發(fā)生髖部骨折、椎體骨折、非錐體骨折的風(fēng)險均較高，總體骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險為非AIs治療患者的1.35(95%CI：1.29～1.42，P<0.001)倍。而骨質(zhì)疏松性骨折又會導(dǎo)致患者的病殘率和死亡率升高，生活不能自理，生活質(zhì)量明顯下降[10]。因此,早期識別AIs治療患者的骨折危險因素，采取相應(yīng)的管理措施，是預(yù)防骨折的發(fā)生，改善患者結(jié)局的重要途徑。本研究通過系統(tǒng)檢索和提取國內(nèi)外高級別循證資源，匯總證據(jù),為臨床醫(yī)護人員對AIs治療的乳腺癌患者骨質(zhì)疏松管理提供依據(jù)，減少骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生。本證據(jù)總結(jié)的適用范圍為接受AIs治療的非合并骨轉(zhuǎn)移或其他骨病的乳腺癌患者。

1 資料與方法

1.1證據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 采用PIPOST模式[11]構(gòu)建證據(jù)總結(jié)的具體問題，并據(jù)此界定證據(jù)的納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)研究對象為乳腺癌患者，且接受AIs治療。(2)干預(yù)方法包括骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險評估、減少骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生的相關(guān)措施。(3)應(yīng)用證據(jù)的專業(yè)人員為臨床醫(yī)務(wù)人員或乳腺癌照顧者。(4)結(jié)局為骨質(zhì)疏松或骨折的發(fā)生率或發(fā)生風(fēng)險。(5)證據(jù)應(yīng)用的場所為臨床醫(yī)療機構(gòu)或家庭。(6)證據(jù)類型為證據(jù)總結(jié)、推薦實踐、技術(shù)報告、臨床實踐指南、專家共識、系統(tǒng)評價。排除標(biāo)準(zhǔn)：因本證據(jù)總結(jié)重點關(guān)注乳腺癌AIs治療患者骨質(zhì)疏松的管理，故不納入合并骨轉(zhuǎn)移或其他骨原發(fā)疾病患者的證據(jù)。

1.2檢索策略 按照證據(jù)資源的“6S”模型[12]，采用自上而下的檢索原則，計算機檢索蘇格蘭學(xué)院間指南網(wǎng)絡(luò)、英國國家臨床優(yōu)化研究所、新西蘭指南研究組、加拿大安大略注冊護士協(xié)會、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、JBI圖書館及Cochrane圖書館等循證資源數(shù)據(jù)庫。并補充檢索了綜合數(shù)據(jù)庫PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。納入證據(jù)類型為證據(jù)總結(jié)、推薦實踐、技術(shù)報告、臨床實踐指南、專家共識和系統(tǒng)評價。檢索推薦實踐、證據(jù)總結(jié)、臨床實踐指南及專業(yè)學(xué)會網(wǎng)站時，中文檢索詞包括“乳腺癌”“骨健康”“骨質(zhì)疏松”，英文檢索詞包括“breast cancer”“ osteoporosis”“ bone health”。檢索系統(tǒng)評價時，中文檢索策略為(乳腺腫瘤OR乳腺癌)AND (篩查OR預(yù)防OR治療OR管理) AND(骨質(zhì)疏松OR骨健康OR骨丟失OR骨折)，英文檢索詞為(breast neoplasm or breast tumor or breast cancer or breast malignancy)AND (screening or treatment or prevention or management) AND (osteoporosis or bone loss or bone health or fracture)，檢索時間為2015年1月-2020年12月。

1.3證據(jù)的質(zhì)量評價 根據(jù)證據(jù)的類型選取相應(yīng)的文獻質(zhì)量評價工具。采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心(2016)專家意見和專業(yè)共識類文章的質(zhì)量評價工具[13]對專家共識進行評價,共包含6個條目，每個條目以“是”“否”“不清楚”“不適用”進行評價。采用系統(tǒng)評價工具(AMSTAR)[13]對系統(tǒng)評價進行評價，共包含11個條目，評價者對每個條目以“是”“否”“不清楚”“不適用”進行評價。所有評價由2名經(jīng)過循證方法學(xué)系統(tǒng)培訓(xùn)的研究者單獨進行，評價意見有沖突時，由第3名研究者參與討論，最終形成一致結(jié)論。

1.4證據(jù)的匯總、分級及推薦級別 逐篇閱讀納入的文獻，并根據(jù)研究問題對證據(jù)進行提取，再根據(jù)證據(jù)相關(guān)的主題進行匯總。當(dāng)不同來源的證據(jù)結(jié)論存在不一致時，遵循高級別、高質(zhì)量和新發(fā)表證據(jù)優(yōu)先的原則。根據(jù)“JBI循證衛(wèi)生中心證據(jù)分級及證據(jù)推薦級別系統(tǒng)(2014版)”[14]，按照生成最佳證據(jù)所納入的原始文獻類型，對納入的證據(jù)進行等級劃分，由2名研究者獨立進行分級，意見不一致時，由第3名研究者參與討論，最終形成一致結(jié)論。因證據(jù)的推薦級別需根據(jù)證據(jù)的有效性結(jié)合其在不同的臨床情境中的可行性、適宜性和臨床意義給出，故暫不進行推薦級別劃分。參與總結(jié)制作和撰寫的所有作者均接受過系統(tǒng)的循證護理教育，在證據(jù)分級及證據(jù)質(zhì)量評價方面具有豐富經(jīng)驗，均具有乳腺癌照護相關(guān)臨床經(jīng)驗。

2 結(jié)果

2.1證據(jù)檢索結(jié)果 共檢索到文獻481篇，導(dǎo)入Note Express文獻管理軟件去重后剩余413篇。由2位研究者獨立閱讀文獻題目和摘要，去除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，對其余文獻獲取全文，閱讀全文后去除不符的文獻。2位研究者在是否納入存在分歧時，由第3位研究者參與討論決定是否納入。篩選過程中，1篇系統(tǒng)評價[15]引起討論，該系統(tǒng)評價所納入的23項隨機對照試驗中，研究對象包括AIs及其他內(nèi)分泌藥物(如戈舍瑞林)治療的乳腺癌患者，但針對股骨頸骨密度這一結(jié)局指標(biāo)進行Meta分析時納入的6項研究均為接受AIs治療的患者，且考慮到該系統(tǒng)評價補充了中藥對預(yù)防骨質(zhì)疏松效果的空白，故予以納入。最終納入7篇[15-21]證據(jù)，證據(jù)來源、類型及主題見表1。

表1 證據(jù)來源、類型及內(nèi)容(n=7)

2.2質(zhì)量評價結(jié)果 本研究納入的5篇[16-20]專家共識和2篇[15,21]系統(tǒng)評價，專家共識的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2；系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表3。

表2 專家共識的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果(n=5)

表3 系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果(n=2)

2.3證據(jù)匯總 AIs治療乳腺癌患者骨質(zhì)疏松管理的最佳證據(jù)總結(jié) 見表4。

表4 AIs治療乳腺癌患者骨質(zhì)疏松管理的最佳證據(jù)總結(jié)

續(xù)表4 AIs治療乳腺癌患者骨質(zhì)疏松管理的最佳證據(jù)總結(jié)

3 討論

3.1證據(jù)總結(jié)的實踐意義 乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療的時間可能長達5～10年，且隨著乳腺癌患者生存期的延長，而接受AIs治療患者的骨健康成為日益突出的問題，與患者長期生存質(zhì)量息息相關(guān)的問題。雖然這一問題逐漸得到研究者及臨床醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注，但該問題的管理是一個長期持續(xù)的過程，需要患者自身的行為管理，但絕經(jīng)后接受芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者對于篩查骨質(zhì)疏松的依從性并不理想[22],大多數(shù)的患者對于鈣劑和維生素D的使用也遠遠達不到規(guī)范化診療的要求[23]，因此醫(yī)護人員應(yīng)對此類人群進行更加細致全面的管理。在現(xiàn)有臨床實踐中，醫(yī)護人員對絕經(jīng)后AIs治療的乳腺癌患者骨健康管理的認(rèn)識存在一定的差異，并不能按照現(xiàn)有證據(jù)進行規(guī)范化管理。如在臨床工作中，護理人員對骨質(zhì)疏松的危險因素認(rèn)識不全面，不能準(zhǔn)確識別具有骨折高風(fēng)險的患者；醫(yī)護人員對骨質(zhì)疏松的預(yù)防措施不熟悉，不能對患者進行準(zhǔn)確全面的生活指導(dǎo)；而醫(yī)生可能未對患者進行全面的骨健康評估，及時根據(jù)骨質(zhì)疏松風(fēng)險等級采取藥物治療等針對性干預(yù)措施。目前針對AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌骨健康管理存在明確且一致性較高的實踐推薦，因此本研究基于相關(guān)共識、系統(tǒng)評價，對此類人群骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險評估及預(yù)防干預(yù)措施的最佳證據(jù)進行匯總，旨在為醫(yī)護人員對AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者骨健康的管理提供依據(jù)，提高臨床護理質(zhì)量。

3.2骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險評估 本研究在系統(tǒng)檢索的基礎(chǔ)上獲得的證據(jù)對AIs治療的乳腺癌患者骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險評估推薦比較一致。骨密度測試是骨質(zhì)疏松的主要評價指標(biāo)，骨質(zhì)疏松的危險因素主要包括骨密度檢測T值<-1.5、BMI<20 kg·m-2、骨折史、口服糖皮質(zhì)激素、吸煙等;骨折的風(fēng)險評估主要包括危險因素的評估(骨質(zhì)疏松的危險因素也是骨折的危險因素[18])，骨密度評估以及骨折風(fēng)險評價工具(FRAX),其中法國的專家共識[18]還特意強調(diào)了對跌倒風(fēng)險進行評估，文中指出，跌倒是強烈影響老年患者發(fā)生骨折的可能性危險因素，超過80%的非椎體骨折是由跌倒引起的，考慮到絕經(jīng)后乳腺癌患者正在步入老年或已經(jīng)是老年人，對此類人群進行跌倒風(fēng)險評估具有必要性及臨床適宜性，因此本文對該條證據(jù)予以納入。其次對于骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物的測定，因骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物測定可判斷骨丟失速率，中國專家共識[16]提出鼓勵有條件的醫(yī)院進行測量；然而目前尚無確切證據(jù)表明骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的測定有助于指導(dǎo)乳腺癌治療導(dǎo)致的骨丟失患者的治療決策[18],因此尚需進一步的研究來探索骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物在指導(dǎo)乳腺癌骨質(zhì)疏松治療中的意義，在臨床工作中，醫(yī)護人員可結(jié)合臨床實際進行決策。

3.3骨質(zhì)疏松及骨折的預(yù)防干預(yù)措施 目前，有關(guān)預(yù)防措施的證據(jù)主要包括患者生活方式的干預(yù)及骨質(zhì)疏松的治療。生活方式干預(yù)主要包括戒煙戒酒、補充鈣和維生素D、預(yù)防跌倒和撞擊以及運動。鈣的每日攝入量各共識推薦不完全一致，主要介于800～1 200 mg[16-20]；維生素D的攝入量[19]則需根據(jù)血清25(OH)D濃度5×10-6mmol/L或介于5×10-6～7×10-6mmol/L，使用50 000 IU每周，療程為8周或4周，維持劑量為50 000 IU每月，且一些研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D水平高于<5×10-6mmol/L的患者乳腺癌復(fù)發(fā)率降低[24-25]，因此維生素D的補充可使患者生存獲益。關(guān)于運動，盡管對于絕經(jīng)后乳腺癌患者，單獨采用運動干預(yù)并不足以預(yù)防骨丟失[21]，但已證實負(fù)重運動對骨密度有有益的影響[26]，且運動對乳腺癌婦女有多種益處[27-28]，包括改善生活質(zhì)量，減少AIs相關(guān)的關(guān)節(jié)痛，并可能改善乳腺癌預(yù)后。因此有共識推薦患者進行每天至少30 min的負(fù)重運動[19-20]，我國專家共識則指出也可進行每天至少30 min的中等強度運動[16]。在臨床工作中，護士可依據(jù)以上證據(jù)對患者進行更加細致的健康教育，改善患者的生活方式，同時結(jié)合其他干預(yù)措施，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。而對于高風(fēng)險的骨質(zhì)疏松患者，各證據(jù)均推薦選擇雙膦酸鹽進行抗骨吸收治療。且在絕經(jīng)后乳腺癌婦女的隨機對照試驗[29]中,唑來膦酸治療不僅證明可以預(yù)防癌癥治療引起的骨丟失，還能適度降低疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。因此臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險等級、經(jīng)濟條件等因素適時給予雙膦酸鹽治療。此外系統(tǒng)評價[15]還顯示，中藥復(fù)方可改善乳腺癌AIs治療患者股骨頸骨密度，改善內(nèi)分泌治療相關(guān)癥候群，因此也可結(jié)合患者情況，選擇中藥復(fù)方治療預(yù)防乳腺癌AIs患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

3.4對未來研究的建議 研究者通過此次文獻檢索，發(fā)現(xiàn)目前對于絕經(jīng)后乳腺癌AIs治療患者骨質(zhì)疏松管理的可用證據(jù)內(nèi)容已比較全面，且多數(shù)具有較好的可操作性，而各醫(yī)療機構(gòu)對證據(jù)推薦中的策略執(zhí)行情況報告還較少。因此在后續(xù)研究中，若能將最佳證據(jù)引入臨床，增加醫(yī)務(wù)人員對絕經(jīng)后乳腺癌AIs治療患者骨質(zhì)疏松管理知識，組建管理團隊，形成基于循證的管理策略和流程，對患者進行持續(xù)動態(tài)的風(fēng)險評估及預(yù)防干預(yù)，一定能夠更好的預(yù)防骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生，完善臨床護理工作。

4 小結(jié)

本研究通過規(guī)范的證據(jù)匯總制定方法，總結(jié)出接受AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)疏松和骨折相關(guān)的風(fēng)險評估內(nèi)容，主要評估內(nèi)容包括危險因素評估、骨密度測定、跌倒風(fēng)險評估及骨折風(fēng)險評價工具(FRAX)。預(yù)防措施主要包括患者生活方式干預(yù)及抗骨吸收治療2個方面。在臨床中，醫(yī)務(wù)人可根據(jù)所在醫(yī)療機構(gòu)條件及實踐環(huán)境，結(jié)合患者意愿進行選擇。