趙悅，蔣海燕,鄭榮秀

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津300052）

卡爾曼氏綜合征（Kallmann綜合征，KS）是一種臨床上較為罕見的遺傳性疾病，是特發(fā)性低促性腺激素性性功能減退癥中最常見的類型，伴有嗅覺減退或缺失，男性發(fā)病率較女性高，為1∶8 000，女性為1∶40 000，具有顯著的基因型和表型異質(zhì)性[1]。近年來，隨著基因測序的廣泛應(yīng)用，已證實(shí)超過20個(gè)不同的基因突變位點(diǎn)與KS有關(guān)系。現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的1例成纖維細(xì)胞生長因子受體1（FGFR1）基因檢測到新發(fā)突變位點(diǎn)致KS患兒報(bào)道如下。

1 病例介紹

1.1 臨床特征與一般資料 患兒，男，1歲4個(gè)月，生后3個(gè)月家長發(fā)現(xiàn)患兒陰莖短小，就診于當(dāng)?shù)匦和饪瓶紤]“陰莖、睪丸發(fā)育較小”，未予特殊治療。隨后因患兒陰莖、睪丸仍無明顯增長，生后8個(gè)月于當(dāng)?shù)貎嚎崎T診就診，診斷為“不除外先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（17-α羥化酶缺乏）”，未給予特殊治療?；純含F(xiàn)1歲4個(gè)月，陰莖、睪丸較出生時(shí)無明顯增長，為求進(jìn)一步診療于2020年7月23日就診于我院兒童內(nèi)分泌科。入院查體：營養(yǎng)良好，精神反應(yīng)好，智力發(fā)育、運(yùn)動發(fā)育與正常同齡兒無明顯差距。五官發(fā)育未見明顯異常，無特殊面容，胸腹部體格檢查無異常，脊柱、四肢無明顯畸形，四肢活動自如，肌力、肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常；?？撇轶w：身高：82.4 cm（位于同年齡同性別同種族兒童第50～75百分位），體重：10.5 kg（位于同年齡同性別同種族兒童第25～50百分位），體重指數(shù)（BMI）：15.46 kg/m2，血壓：91/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），上部量/下部量=1.03，指間距77 cm，頭圍47 cm，陰莖長度約1.5 cm，無尿道下裂，陰囊左右兩側(cè)對稱，顏色無明顯加深，少皺褶，兩側(cè)陰囊內(nèi)均可觸及睪丸樣組織，體積約1 cm3（TannerⅠ期）。皮膚無色素沉著，粗測視野正常，耳廓外形正常，無耳位低下，粗測聽力正常，鼻腔內(nèi)無分泌物，聞到酒精等刺激性氣味表現(xiàn)為皺眉、躲避等。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 入院后完善相關(guān)化驗(yàn)檢查（2020年7月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）：（1）一般檢查：血常規(guī)血紅蛋白（Hb）↓、平均紅細(xì)胞體積（MCV）↓、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量（MCH）↓、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）↓，余項(xiàng)大致正常，肝腎功能、尿便常規(guī)、血糖、腫瘤標(biāo)志物均正常。（2）性激素檢查：黃體生成素（LH）：0.03 IU/L↓（0.57～12.07），卵泡刺激素（FSH）：0.53 IU/L↓（0.95～11.95），雌二醇（E2）：8 pg/mL（≤13），催乳素（PRL）：12.56 ng/mL（3.46～19.4），睪酮（T）：＜12.98 ng/dL（70～200），脫氫表雄酮（DHEA）：36.8 ng/mL↓（140～3 230），雄烯二酮：55.7 pg/mL（＜690），抗苗勒氏管激素（AMH）：5.98 ng/mL，抑制素B：25.43 pg/mL。（3）性激素激發(fā)試驗(yàn)：①促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)：注射戈那瑞林28μg，分別于注射前及注射后30 min、60 min、90 min測定血FSH、LH水平（表1）；②人絨毛膜促性腺激素（HCG）激發(fā)試驗(yàn)：肌肉注射絨毛膜促性腺激素1 000 U×3 d，分別于激發(fā)前后檢測血液中睪酮、雙氫睪酮水平（表2）。（4）其他相關(guān)激素：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）5.87 pmoL/L↑（2.63~5.7），游離甲狀腺素（FT4）12.31 pmoL/L（9.01～19.05），促甲狀腺激素（TSH）1.64μIU/mL（0.35～4.94）；胰島素樣生長因子-1（IGF-1）38.8 ng/mL（Mean～+1SD），胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）2.13μg/mL（Mean～+1SD）；醛固酮（臥位）11.3 ng/dl（3.0～23.6），（立位）22.0 ng/dL（3.0～35.3），腎素（臥位）74.5μIU/mL↑（2.8～39.9），（立位）139.0μIU/mL↑（4.4～46.1）；腎上腺皮質(zhì)節(jié)律正常。

表1 注射戈那瑞林前后不同時(shí)刻患者激素水平(IU/L)

表2 肌注HCG前后不同時(shí)刻患者激素水平

1.3 影像學(xué)檢查 心臟超聲：心臟結(jié)構(gòu)及功能均正常。腹部、腎上腺B超未見明顯異常。睪丸B超：左側(cè)睪丸8 mm×5 mm×4 mm（0.11 mL），右側(cè)睪丸9 mm×4 mm×4 mm（0.10 mL），雙側(cè)睪丸體積小。盆腔B超：盆腔內(nèi)未見子宮卵巢回聲。因?yàn)樵摶純耗挲g較小，頭顱核磁無法精準(zhǔn)顯示嗅球結(jié)構(gòu)，故尚未完善該檢查。

1.4 基因檢測 征得家屬同意，對患兒血液樣本進(jìn)行性發(fā)育障礙相關(guān)基因檢測，應(yīng)用基因測序分析檢測到SRY基因，應(yīng)用高通量測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)FGFR1基因有1個(gè)雜合突變：c.871_872dupAA雜合突變，導(dǎo)致氨基酸發(fā)生移碼突變（p.H292Sfs*5）（圖1）。應(yīng)用Sanger經(jīng)家系驗(yàn)證分析，c.871_872dupAA（p.H292Sfs*5）受檢人之父該位點(diǎn)無變異（圖2），受檢人之母該位點(diǎn)無變異（圖3），此變異為自發(fā)突變。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫未有該位點(diǎn)的相關(guān)性報(bào)道，此變異為新發(fā)突變。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（ACMG）發(fā)布的《ACMG遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南》，該變異初步判定為致病性變異。

圖1 患兒血液樣本檢測結(jié)果

圖2 父親血液樣本檢測結(jié)果

圖3 母親血液樣本檢測結(jié)果

1.5 診斷和治療 目前該患兒KS診斷明確，予HCG 500 U肌注×BIW（一周兩次）治療，目前仍在隨訪中。

2 討論

2.1 KS的表現(xiàn) KS于1856年第一次被提出，1944年遺傳學(xué)家Kallmann將其命名[2]。目前已報(bào)道約900例KS患者，其中男性病例數(shù)占96%左右，且多確診于青春期及成人期，本病例確診于幼兒期，既往鮮有報(bào)道。KS是一種特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥[3]，遺傳方式主要為X-連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳，部分病例為自發(fā)突變。GnRH神經(jīng)元的遷移從鼻基板開始，沿著犁鼻神經(jīng)和嗅神經(jīng)的軸突最終穿過鼻間質(zhì)和篩狀板，之后沿著犁鼻神經(jīng)腹支到達(dá)最終位置-弓狀核和下丘腦的視前區(qū)，緊接著，GnRH神經(jīng)元將軸突延伸至中位隆起，到達(dá)下丘腦-垂體門脈血管的有孔的血腦毛細(xì)血管。根據(jù)解剖學(xué)位置關(guān)系，GnRH神經(jīng)細(xì)胞可分為下丘腦型、中腦型及神經(jīng)終末-腦端型[3]，下丘腦型神經(jīng)細(xì)胞未能從嗅覺胎盤遷移到視前區(qū)，胎兒發(fā)育過程中嗅覺神經(jīng)元發(fā)育和遷移存在缺陷，而導(dǎo)致嗅覺喪失。隨著對KS的遺傳學(xué)研究的進(jìn)展，目前已報(bào)道20余個(gè)基因突變與此征有關(guān)，常見的包括 ：KAL1、FGFR1、FGF8、CDH7、ANOS1、HS6ST1、SOX10、SEMA3A、WDR11、IL17RD、PROKR2、PROK2、FEZF139[4-5]。本例完善基因檢測，發(fā)現(xiàn)FGFR1雜合缺失，F(xiàn)GFR1基因參與神經(jīng)元遷移、胚胎發(fā)生過程中的分化和增殖以及嗅球的正常發(fā)育[1]。正確的基因表達(dá)在一定程度上取決于精準(zhǔn)的剪接。此外，臨床分析經(jīng)常忽略的內(nèi)含子序列包含關(guān)鍵的剪接供體/受體位點(diǎn)，以及可以劃定外顯子/內(nèi)含子邊界的分支位點(diǎn)。內(nèi)含子突變可以通過各種方式引起嚴(yán)重的疾病，包括錯(cuò)誤的mRNA剪接、外顯子跳過、內(nèi)含子保留、移碼，剪接位點(diǎn)的早期終止。這種雜合子內(nèi)含子突變導(dǎo)致mRNA的異常截?cái)?，從而減少GnRH神經(jīng)元的數(shù)量，最終導(dǎo)致KS。

對于因第二性征發(fā)育不全而就診的典型病例中，借助性激素和激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果，提示性激素缺乏，可以臨床診斷該?。欢糠植坏湫筒±?，尤其是青春期前尚未有性腺發(fā)育的兒童，臨床表現(xiàn)不明顯，診斷較為困難，需借助影像學(xué)及基因檢測來確診[6]。本例患者為1例幼兒期男童，主要有以下表現(xiàn)：（1）性腺激素缺乏。（2）外生殖器發(fā)育不良。（3）嗅覺缺失或嗅覺減退，但無法確認(rèn)患兒是否能自行分辨各種味道以及是否存在嗅覺減退的癥狀，或患兒是因酒精揮發(fā)刺激眼睛而引起的躲避行為，還需進(jìn)一步隨訪。此外，本病還可以伴發(fā)其他少見的臨床癥狀：如唇腭裂、孤立腎、骨骼畸形或牙齒發(fā)育不良、較特異的雙手連帶動作、感覺性神經(jīng)耳聾、痙攣性截癱、尿道下裂及肥胖等，此例暫未發(fā)現(xiàn)[7]。在已報(bào)道的病例中，合并除生殖系統(tǒng)、嗅覺表型以外其他畸形的病例數(shù)約占15%，其中FGFR1突變發(fā)生唇腭裂的概率為30%，但基因突變的不完全外顯性可能為該患兒未表現(xiàn)出其他臨床癥狀的一大原因；且患兒年齡較小，生長發(fā)育不完全，應(yīng)定期隨訪有無其他癥狀的發(fā)生。

2.2 KS的治療 對于KS至今暫無根治方法，目前較為成熟的治療方案主要是激素替代、性類固醇、脈沖性GnRH泵治療，從而最大程度上改善患者的第二性征、促進(jìn)性器官發(fā)育，甚至獲得生殖能力。根據(jù)患者的年齡、是否處于青春期、以及是否有強(qiáng)烈的生育意愿，來制定個(gè)體化治療方案。男性患者治療的主要方法是采用GnRH、HCG肌內(nèi)注射，或與HMG聯(lián)合治療，從而誘發(fā)精子產(chǎn)生，口服或外用十一酸睪酮可促進(jìn)第二性征發(fā)育。女性患者主要采用注射HMG促進(jìn)卵泡發(fā)育，獲得妊娠，口服/透皮雌二醇和環(huán)孕酮可促進(jìn)青春期發(fā)育。脈沖性GnRH治療優(yōu)點(diǎn)為療程較短，治療過程中容易監(jiān)測及控制；此外，GnRH泵治療即使在GnRH耐藥的患者中也很有效，更重要的是，GnRH在青春期誘導(dǎo)中效果佳，10%～15%的男性和女性KS患者可以通過使用它進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。由于KS的病變在下丘腦，因此在下丘腦水平上治療是最好的[8]。對于部分患者的嗅覺缺失或減退，臨床上尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法。隨著對KS更深入的研究，除經(jīng)典的臨床特征外，基因檢測、基因治療將是未來的研究重心。

綜上所述，KS多根據(jù)典型臨床特征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查來診斷，但由于該病發(fā)病率低，且兒童內(nèi)分泌?？破占安蛔悖摬□r為人群知曉，到青春期有明顯性發(fā)育異常時(shí)才引起關(guān)注，故多數(shù)延遲診斷從而錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。因此，早期診斷對治療該病起至關(guān)重要的作用。對于部分因?yàn)榈诙哉靼l(fā)育不良來就診的兒童，應(yīng)積極完善相關(guān)激發(fā)試驗(yàn)、影像學(xué)檢查，以求早期明確或排除診斷。KS臨床病例少見而又多樣化，通過此病例，希望能夠加強(qiáng)兒科醫(yī)生對此病的認(rèn)識，結(jié)合基因檢測，做到早診、早治。