李廣寧綜述，曹文楓 審校

（1.天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院病理科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津300060；2.天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院病理科，天津300400）

惡性腫瘤最初起源的部位稱為原發(fā)癌。原發(fā)癌是相對于轉移癌而言的，雙原發(fā)癌指的是兩個部位出現(xiàn)了原發(fā)癌。在女性生殖系統(tǒng)中，雙原發(fā)癌的發(fā)生概率在1%～2%，有些甚至是組織學類型完全不同的兩種相對獨立腫瘤，這種現(xiàn)象是女性生殖系統(tǒng)獨有的。雖然目前二代基因測序技術的應用為闡明女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌之間的關系提供了條件，但是其具體的發(fā)病機制還不清楚。本文就女性生殖系統(tǒng)常見的雙原發(fā)癌作一綜述。

1 子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌

在女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌中，子宮內(nèi)膜和卵巢是原發(fā)癌共存的常見部位[1]。子宮內(nèi)膜和卵巢雙原發(fā)癌占所有女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌的50%～70%。據(jù)報道，女性發(fā)病年齡普遍在41～52歲，年齡<50歲的子宮內(nèi)膜癌患者同時發(fā)生的子宮內(nèi)膜和卵巢雙原發(fā)癌的比率較高[2]。該雙原發(fā)癌臨床上常被診斷為Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌合并卵巢癌，或Ⅱ期卵巢癌合并子宮內(nèi)膜癌[3]。臨床上，病例多表現(xiàn)為盆腔腫塊、盆腔疼痛或其他方式。子宮內(nèi)膜腫瘤具有以下特征:缺失或僅有淺表肌浸潤或擴散更廣泛，無血管浸潤，存在非典型增生;卵巢腫瘤的特征：單側性，無血管侵犯，無其他腫瘤擴散，有子宮內(nèi)膜異位癥。大多數(shù)大型系列病例報告的子宮內(nèi)膜腫瘤和卵巢腫瘤都屬于子宮內(nèi)膜樣病變，占50%～70%。其余在這兩個部位顯示混合組織學或不同的組織學[3]。

目前關于子宮內(nèi)膜及卵巢雙原發(fā)癌的病因尚不明了。主流的觀點包括：（1）延伸的苗勒氏管系統(tǒng)學說[4]：患者因輸卵管、卵巢上皮、宮頸和子宮內(nèi)膜均起源于苗勒氏管系統(tǒng)，對致癌刺激具有相似的應答，導致多種原發(fā)性惡性腫瘤的同時發(fā)生。（2）癌基因突變學說，該學說認為卵巢和子宮內(nèi)膜對癌基因的易感區(qū)域相同。（3）性激素學說，兩器官均存在雌孕激素受體，在相同的刺激因素作用下，兩者可能同時發(fā)生惡變[5]。

在過去的40年中，臨床上已經(jīng)針對子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的雙原發(fā)癌進行了各種回顧性研究。Selvaggi等[6]提出了診斷子宮內(nèi)膜和卵巢雙原發(fā)性癌的特點：（1）兩癌病灶無直接聯(lián)系。（2）通常無子宮肌層浸潤或僅有淺表的肌層浸潤。（3）無淋巴脈管間隙浸潤。（4）腫瘤主要存在于卵巢和子宮內(nèi)膜。（5）兩個腫瘤常局限于原發(fā)灶。（6）常伴有子宮內(nèi)膜不典型增生。（7）卵巢內(nèi)有時伴有子宮內(nèi)膜異位癥。（8）兩個癌灶的組織學類型可以相同，也可以不同。目前針對子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌雙發(fā)癌首選還是手術治療，臨床包括全子宮切除附帶雙側輸卵管、卵巢切除以及減瘤術。Solmaz等[7]研究指出，手術是否達到滿意的腫瘤細胞減滅是此雙發(fā)癌患者的獨立預后因素，故應在首次手術時盡量達到滿意減滅。Bese等[8]研究指出，是否行盆腔淋巴結切除術也影響患者的預后。

2 宮頸癌與卵巢癌

宮頸癌和卵巢癌起因主要是人乳頭瘤病毒（HPV）誘導的宮頸癌和黏液性卵巢腺癌[9]?，F(xiàn)在已經(jīng)基本明確這類病例最初的癌變主要由發(fā)生于宮頸的腺癌引發(fā)[10]。α-甲胎蛋白和β-人絨毛膜促性腺激素檢測目前已經(jīng)在臨床上用于絕經(jīng)后婦女卵巢癌術前診斷。在Ronnett等[11]進行的最新研究中，20例婦科惡性腫瘤患者中有1例被診斷為同步卵巢癌和宮頸癌。在這種情況下，最重要的問題是兩個病變是否真正同步。診斷為宮頸腺癌的病例淋巴結轉移與基質浸潤和淋巴管浸潤相關，而不是與腫瘤的大小相關。此類腫瘤早期由于生物學行為更具侵略性，不應考慮保留生育能力的手術。

在宮頸癌和卵巢癌雙原發(fā)癌患者中，宮頸管的腫瘤表現(xiàn)為上皮內(nèi)存在微小的侵襲病灶；卵巢腫瘤存在原發(fā)性交界性黏液腫瘤的特征。根據(jù)一項針對194例宮頸癌和卵巢癌雙發(fā)癌患者的回顧，65例患者的腫瘤組織表現(xiàn)為大面積且單側沒有明顯的間質侵犯[12]。目前關于宮頸癌和卵巢癌雙原發(fā)癌發(fā)生的主流假設主要歸咎于卵巢的腫瘤性。據(jù)推測，卵巢的腫瘤性改變是由于生殖年齡的婦女排卵損傷造成人乳頭狀瘤病毒感染或轉化細胞的轉移以及卵巢表面的破壞。今后，更詳細的克隆分析將有可能闡明這些腫瘤之間的確切關系。

宮頸腺癌的治療類似于鱗狀細胞癌。靶向治療如單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑血管生成激酶、免疫檢查點程序性細胞死亡和T淋巴細胞相關分子抑制劑的聯(lián)合治療可能顯著改善這些患者的預后，特別是用于晚期或復發(fā)性疾病[12]。分子檢測可以提供有價值的輔助信息，但必須結合臨床病理學而不是孤立地進行?；虮磉_譜可能為未來同步腫瘤的準確分期提供特定的診斷信息。

3 輸卵管癌和卵巢癌

輸卵管癌和卵巢癌的雙原發(fā)癌在近幾年的臨床中也屢有報道。該雙原發(fā)癌的類型常見于輸卵管癌和卵巢癌中的高級漿液性癌（high-grade serous carcinoma，HGSC）[13]。根據(jù)患者的病理標本結合流行病學以及分子學證據(jù)，研究者認為該雙原發(fā)癌更多的源于輸卵管。該結論主要依據(jù)是HGSC起源于輸卵管分泌細胞，而形成上皮內(nèi)癌[14]。輸卵管癌和卵巢癌雙原發(fā)癌常常伴隨有早期的TP53突變[15]。完全一致的TP53位點突變同時出現(xiàn)在輸卵管和卵巢，說明該類型腫瘤具有克隆性[16]。通過全面的分子分析技術以及小鼠研究，研究者發(fā)現(xiàn)了漿液癌變的關鍵驅動因素，提出了新的分子靶標[17]。目前臨床上尚無診斷的“金標準”。

輸卵管癌和卵巢癌雙原發(fā)癌的治療主要采取雙側輸卵管卵巢切除術（bilateral salpingo-oophorectomy，RRSO）[18-19]。但是，目前臨床治療中尚不清楚后續(xù)手術或化學療法在預防漿液性癌中的作用?；赗RSO而導致的手術絕經(jīng)給患者術后生活帶來了諸多不便，臨床研究者正在評估利用激素替代手術的風險和益處，特別是對于沒有乳腺癌史的女性[20]。另外，臨床上已經(jīng)提出了另一種外科手術選擇，即輸卵管切除術和延遲輸卵管切除術，以防止手術絕經(jīng)。

4 子宮內(nèi)膜癌和輸卵管癌

子宮內(nèi)膜和輸卵管的雙原發(fā)癌在普通人群中相對較少見，初期臨床報道病例并不多。Terzckis最早報道1例54歲孕婦，接受了雙側輸卵管、卵巢切除術和全網(wǎng)膜切除術的全腹子宮切除術。組織病理學顯示子宮內(nèi)膜和右輸卵管同時發(fā)生原發(fā)癌?；颊呓邮芰诵g后化療和放療。子宮內(nèi)膜和輸卵管的雙原發(fā)癌患者中位總生存期較好，或許與早期檢測診斷相關[21]。后期一個研究報告了13例子宮內(nèi)膜和輸卵管的雙原發(fā)癌患者病例情況[22]。這項研究排除了腔內(nèi)腫瘤擴展和明顯轉移，支持獨立原發(fā)的觀點。所有患者的中位年齡為54歲（34～77歲），所有患者均為高體重指數(shù)（BMI），絕大多數(shù)為圍絕經(jīng)期異常出血。子宮內(nèi)膜癌均為1級或2級，其中1例表現(xiàn)為輕微的漿液性成分，而輸卵管癌為1級至3級。與其他女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌相比，該雙原發(fā)癌患者生存率較低。這些病例的臨床病理特征與獨立的原發(fā)性輸卵管癌相似，也與同時發(fā)生的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌雙原發(fā)癌患者相似。目前臨床醫(yī)生認為，子宮內(nèi)膜和輸卵管的雙原發(fā)癌通常具有高級別漿液性癌的特征性表現(xiàn)。最近在一項關于161例患者子宮內(nèi)膜的漿液性癌的研究中，研究者詳細描述了輸卵管的病理特征[23]。其中30例（19%）患者中可見輸卵管黏膜受累?；趦煞N腫瘤具有相同的P53免疫特征，可以得出結論，這兩種腫瘤為克隆性。由于經(jīng)常是雙側輸卵管受累，常常不累及傘部，且WT1的免疫標記常常缺乏或微弱表達。

針對子宮內(nèi)膜和輸卵管的雙原發(fā)癌的治療，目前臨床仍然推薦以雙側輸卵管、卵巢切除術作為主要的治療方式[24-25]。除了手術切除以外，臨床上已經(jīng)開展了多項輔助治療，其中包括：輔助化療治療、陰道近距離治療、化療和放療單獨和聯(lián)合、激素治療以及新的靶向治療。但是由于病例較少，有效的預后評價尚未完全展開。

隨著女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌臨床病例的逐步增加，人們對于其認識也更加深入。醫(yī)學的不斷進步已經(jīng)將雙原發(fā)癌的診斷和治療從最初的“千篇一律”向個性化問診模式進行轉變。更有效的分子成像和基因組表達譜技術，與先進的外科技術和放射療法相結合，將可以最大程度地提高女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌預后，減少復發(fā)率。相信在不遠的將來，女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌治療將會得到更大的突破。