陳玉柳，王紹玉，危一飛，梁佩文，林新曉，溫建民，孫衛(wèi)東，程 桯

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種慢性退行性膝骨關(guān)節(jié)病,臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬及功能障礙等。約50%膝骨關(guān)節(jié)炎患者伴有滑膜異常，出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)積血或積液現(xiàn)象，不僅會(huì)引起患膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，還會(huì)促進(jìn)膝骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[1-3]。當(dāng)前膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎的早期治療主要以減輕疼痛、緩解腫脹、改善關(guān)節(jié)功能活動(dòng)度及延緩病情進(jìn)展為治療目的[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以口服非甾體抗炎藥治療為主，雖具有較好止疼效果，但副作用較大且易形成依賴性，不宜長(zhǎng)期治療。中醫(yī)藥治療具有療效確切且副作用少的特點(diǎn)[5]。本研究選取我院98例確診為單膝膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎患者作為研究對(duì)象，擬評(píng)價(jià)消腫方治療膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎的臨床療效及其安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）疾病診斷：參照《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南（2007年版）》[6]診斷為膝骨關(guān)節(jié)炎及急性滑膜炎；（2）放射學(xué)診斷：KOA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Kellgren和Lawrecne的放射學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]擬定；（3）超聲診斷：參照膝關(guān)節(jié)積液Walther分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]，0級(jí)為關(guān)節(jié)腔積液＜2 mm；Ⅰ級(jí)為2 mm≤關(guān)節(jié)積液＜5 mm；Ⅱ級(jí)為5 mm≤關(guān)節(jié)積液≤10 mm；Ⅲ級(jí)為關(guān)節(jié)積液＞10 mm。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中痹證的寒濕痹阻證[9]，膝關(guān)節(jié)疼痛重著，遇冷加劇，得溫則減。舌質(zhì)淡，苔白膩，脈沉。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡50～70歲；（3）經(jīng)B超檢查膝關(guān)節(jié)積液，關(guān)節(jié)囊膨脹在5～20 mm范圍之內(nèi)，病情Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)；（4）患者試驗(yàn)前血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等檢查結(jié)果均正常；（5）簽署知情同意書并配合者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn)（1）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2）同時(shí)患有其他風(fēng)濕及代謝疾病患者；（3）伴有膝關(guān)節(jié)感染性炎癥患者；（4）伴有膝關(guān)節(jié)滑膜為主要病變的患者；（5）有嚴(yán)重心、肝、腎損傷疾病患者；（6）服用其他藥物而影響本試驗(yàn)療效者；（7）活動(dòng)性消化道潰瘍或出血，曾復(fù)發(fā)潰瘍或出血的患者；（8）嚴(yán)重血液學(xué)異?；颊撸唬?）有應(yīng)用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿孔病史的患者或?qū)λ幬锍煞诌^敏者；（10）依從性差，不遵從醫(yī)囑者。

1.4 研究對(duì)象 選取2019年5月至2020年5月于我院門診確診為單側(cè)膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎患者98例，男36例，女62例，年齡50～70歲，病程6～24個(gè)月。采用隨機(jī)數(shù)字表生成隨機(jī)分組編碼將患者分為治療組和對(duì)照組各49例?；颊呔栽竻⑴c研究且簽署知情同意書。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，倫理批號(hào)：WJEC-KT-2018-005-P002。

1.5 治療方法 研究前期由指定人員將藥物按隨機(jī)數(shù)字表法依次將治療組和對(duì)照組的藥物封裝入袋并寫好編號(hào)，所有患者門診確診為單膝膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎后，完善相關(guān)檢查，由專門發(fā)藥人員依次按序號(hào)發(fā)藥。本試驗(yàn)期間患者及研究人員均不知患者具體實(shí)施方案，治療結(jié)束后統(tǒng)一進(jìn)行揭盲。

1.5.1 對(duì)照組 藥物為消腫方顆粒模擬劑（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院自制劑）及洛索洛芬鈉片[第一三共制藥（上海）有限公司，批號(hào)：ST025LA，規(guī)格：60 mg/片]。

用法：消腫方顆粒模擬劑，1劑/d，分2次沖服，早晚各1次；洛索洛芬鈉片口服，3片/次，3次/d，療程2周。消腫方顆粒模擬劑組成：麥芽糊精，淀粉，焦糖，蔗糖，八乙酸酯（苦味劑）等。

1.5.2 治療組 藥物為消腫方顆粒劑及洛索洛芬鈉模擬片（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院自制，規(guī)格：60 mg/片）。

用法：消腫方顆粒劑口服，1劑/d，分2次沖服，早晚各1次；洛索洛芬鈉模擬片口服，3片/次，3次/d，療程2周。消腫方顆粒劑藥物組成：豬苓20 g，茯苓15 g，澤瀉10 g，麩炒白術(shù)15 g，防己12 g，黃芪15g，羌活10 g，桂枝10 g，炒薏苡仁30 g，川牛膝9 g，威靈仙10 g，炙甘草6 g；洛索洛芬鈉模擬片組成：主要成分為淀粉，60 mg/片。

1.6 觀察指標(biāo)（1）膝疼痛視覺模擬量表（VAS）評(píng)分[10]：用數(shù)字0～10表示，疼痛程度隨著數(shù)字的增大而加重。分別記錄患者治療前后膝疼痛VAS評(píng)分。（2）膝關(guān)節(jié)西安大略麥馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表（WOMAC）評(píng)分[11]：該量表包含關(guān)節(jié)僵硬、疼痛和功能3個(gè)方面，有24個(gè)問題，共計(jì)100分，病情程度隨著數(shù)字的增大而加重。分別記錄患者治療前后膝關(guān)節(jié)WOMAC評(píng)分。（3）膝關(guān)節(jié)積液量：分別記錄患者治療前后患膝關(guān)節(jié)積液量。醫(yī)師持超聲探頭掃查，可見髕上囊情況，有積液時(shí)為一邊界清楚的無回聲區(qū)，測(cè)量積液前后徑。囑患者屈膝90°，橫切探查關(guān)節(jié)軟骨及腔內(nèi)有無積液，再囑患者伸直膝關(guān)節(jié)，探查囊內(nèi)有無積液及性狀，滑囊壁有無增厚及毛糙。（4）不良反應(yīng)：部分患者在用藥過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，詳細(xì)記錄不良反應(yīng)情況，判斷藥物的安全性。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]擬定。（1）消腫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：消腫指數(shù)（尼莫地平法）=[（治療前積液量－治療后積液量）/治療前積液量]×100%。臨床控制：消腫指數(shù)≥95%；顯效：70%≤消腫指數(shù)＜95%；有效：30%≤消腫指數(shù)＜70%；無效：消腫指數(shù)＜30%。（2）膝關(guān)節(jié)功能改善療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：膝關(guān)節(jié)功能改善指數(shù)（尼莫地平法）=[（治療前WOMAC評(píng)分－治療后WOMAC評(píng)分）/治療前WOMAC評(píng)分]×100%。臨床控制：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，膝關(guān)節(jié)功能改善指數(shù)≥95%；顯效：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限,70%≤膝關(guān)節(jié)功能改善指數(shù)＜95%；有效：疼痛等癥狀基本消除，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，30%≤膝關(guān)節(jié)功能改善指數(shù)＜70%；無效：疼痛等癥狀與關(guān)節(jié)活動(dòng)無明顯改善，膝關(guān)節(jié)功能改善指數(shù)＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，正態(tài)分布資料采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 療效比較

2.2.1 兩組患者消腫療效比較 治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者消腫療效比較

2.2.2 兩組患者膝關(guān)節(jié)功能改善療效比較 治療組顯效率、總有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者膝關(guān)節(jié)功能改善療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、膝關(guān)節(jié)積液量比較 兩組患者治療后VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、膝關(guān)節(jié)積液量均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組患者VAS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后WOMAC評(píng)分、膝關(guān)節(jié)積液量均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、膝關(guān)節(jié)積液量比較（±s）

表4 兩組患者VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、膝關(guān)節(jié)積液量比較（±s）

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2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療過程中，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討 論

膝關(guān)節(jié)滑膜炎常發(fā)生于膝骨關(guān)節(jié)炎早期，軟骨退變與骨質(zhì)增生產(chǎn)生的機(jī)械性和生物化學(xué)性刺激，引起滑膜水腫、滲出產(chǎn)生關(guān)節(jié)積液[13]。研究指出膝骨關(guān)節(jié)炎早期滑膜炎病變不僅始終伴隨OA存在，且其嚴(yán)重程度與OA癥狀呈明顯相關(guān)性[14]。此外，炎癥引起滑膜細(xì)胞異常釋放各細(xì)胞因子、膠原酶及蛋白酶等均可直接破壞或間接加快破壞軟骨，軟骨破壞所產(chǎn)生的碎屑及分泌的各類細(xì)胞因子再加重滑膜炎病變的程度，形成惡性循環(huán)，持續(xù)加重OA的發(fā)展[15]。因此，臨床工作者越來越重視如何消除膝骨關(guān)節(jié)炎患者滑膜積液。多部指南均推薦NSAIDs藥物治療癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎，其作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶（COX）活性，阻斷四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，從而達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。盡管NSAIDs藥物存在胃腸道、心腦血管、肝、腎損害等多種風(fēng)險(xiǎn)，但在骨關(guān)節(jié)炎的治療中仍有著不可替代的地位。如王海雄等[16]研究表明，膝骨關(guān)節(jié)炎患者口服洛索洛芬鈉片治療2周后，患者膝關(guān)節(jié)癥狀和體征均明顯改善，膝關(guān)節(jié)功能也有一定程度改善。故本研究選擇洛索洛芬鈉片作為對(duì)照藥物，以評(píng)價(jià)消腫方的治療效果。

膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，多因素體虧虛，風(fēng)寒濕邪侵犯機(jī)體，阻滯經(jīng)絡(luò)，或勞損、跌打損傷所致。病機(jī)以虛、瘀、濕為特點(diǎn)，以濕邪最為主要。濕邪致病易阻遏氣機(jī)，損傷陽氣，肢體困重，纏綿難愈。補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)除濕、消痹止痛為治療原則[17-19]。消腫方由防己黃芪湯合五苓散加減而成，由豬苓、茯苓、澤瀉、炒白術(shù)、防己、黃芪、羌活、桂枝、炒薏苡仁、川牛膝、威靈仙、炙甘草12味藥組成，具有利水滲濕、祛風(fēng)勝濕、補(bǔ)益肝腎的功效。

防己黃芪湯由防己、黃芪、甘草、白術(shù)組成，有益氣祛風(fēng)、健脾利濕之功效，用于治療表虛風(fēng)水或風(fēng)濕[20]。方中防己、黃芪共為君藥，防己有祛風(fēng)除濕、利水消腫的作用。黃芪主要治療表虛和虛性水腫[21]，有補(bǔ)益肺脾、益氣固表和利水消腫作用。白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，為臣藥。白術(shù)與防己配合可以增強(qiáng)黃芪的祛濕效果，白術(shù)與黃芪配合可增強(qiáng)黃芪的固表功能。甘草培土和中，調(diào)和藥性，為使藥。方中四種藥物配合應(yīng)用相輔相成，在提高脾運(yùn)化功能的同時(shí)，可達(dá)到祛濕消腫的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)防己黃芪湯具有抗炎作用，并且可以改善微循環(huán)，緩解關(guān)節(jié)腫脹[22-23]。陳月[24]研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯可有效改善RA滑膜炎所致的關(guān)節(jié)疼痛腫脹及晨僵，并可降低ESR、RF、CRP，較雷公藤片具有更優(yōu)療效，且副反應(yīng)更少。楊雨果[25]研究指出用防己黃芪湯加減內(nèi)服治療踝關(guān)節(jié)扭傷后期腫脹，消腫總有效率高于七葉皂苷鈉片口服治療的總有效率（P＜0.05）。

五苓散由澤瀉、豬苓、茯苓、白術(shù)、桂枝組成，有健脾祛濕、溫陽化氣的功效，可用于治療膀胱蓄水證、水逆證和津虧證等[26]。方中澤瀉具有利水祛濕的功效，為君藥。茯苓、豬苓有滲濕利水的作用，可增強(qiáng)君藥澤瀉的滲濕功效，為臣藥。白術(shù)、桂枝共為佐藥，白術(shù)補(bǔ)氣健脾，運(yùn)化水濕，與茯苓合用，即可健脾制水，又可健脾運(yùn)水。加桂枝溫陽化氣可達(dá)到利水祛濕的效果。五藥配伍使用，水行氣化，表邪得解，脾氣健運(yùn)，水濕自除。現(xiàn)代藥理研究指出五苓散可通過抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能及調(diào)控細(xì)胞凋亡通路，治療水腫、風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎、腎病等與水液代謝失常相關(guān)的疾病[27]。王季等[28]采用五苓散加減治療下肢創(chuàng)傷后急性腫脹的患者，結(jié)果提示五苓散聯(lián)合徒手淋巴引流術(shù)治療下肢創(chuàng)傷后急性腫脹具有較好的臨床療效，能改善患者肢體腫脹，并在一定程度上緩解患者的疼痛。楊立等[29]在降壓藥物治療的基礎(chǔ)上結(jié)合五苓散加減治療原發(fā)性高血壓應(yīng)用鈣離子拮抗劑（CCB）后出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)水腫的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)降壓藥物結(jié)合五苓散加減組的消腫效果明顯優(yōu)于單純降壓藥物組（P＜0.05）。

羌活、威靈仙祛風(fēng)濕，利關(guān)節(jié)止痛，可用于治療風(fēng)寒濕痹，骨節(jié)酸痛等。薏苡仁健脾滲濕，牛膝補(bǔ)益肝腎且為引經(jīng)藥，增強(qiáng)膀胱氣化功能，以利關(guān)節(jié)內(nèi)之水從小便排出體外。在原方基礎(chǔ)加這四味藥可加強(qiáng)利水消腫、祛濕止痛的功效。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者膝疼痛VAS評(píng)分均低于治療前（P＜0.05），且治療后組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明消腫方和洛索洛芬鈉片均可有效緩解膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎患者的疼痛；治療后兩組患者膝關(guān)節(jié)積液量及WOMAC評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組患者低于對(duì)照組（P＜0.05），治療組患者膝關(guān)節(jié)消腫療效及膝關(guān)節(jié)改善功能療效均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說明消腫方和洛索洛芬鈉片均可減少膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎的積液量，有助于膝關(guān)節(jié)康復(fù)功能，且消腫方療效優(yōu)于洛索洛芬鈉片；治療組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），說明相對(duì)于洛索洛芬鈉片，消腫方治療膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎，不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。消腫方治療膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎有利于促進(jìn)關(guān)節(jié)積液的吸收和改善關(guān)節(jié)功能，是中醫(yī)治療膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎的臨床有效方法。

綜上所述，消腫方在膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎的運(yùn)用中，不但具有和非甾體抗炎藥一樣的鎮(zhèn)痛效果，相比于后者，消腫方更能促進(jìn)關(guān)節(jié)積液的吸收和關(guān)節(jié)功能的改善，且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。本研究局限在于病例數(shù)較少、治療觀察時(shí)間較短，有待進(jìn)一步擴(kuò)充樣本，延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。