吳 柱，王維嬌，李海剛，林美妤，胡曬平

（1.長沙醫(yī)學(xué)院，湖南 長沙 410209；2.沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208）

黑膏藥是指用植物油炸取藥料，將去渣后的藥油在高溫下與紅丹化合而成的鉛硬膏，再將其涂在裱褙材料上而制成的供皮膚貼敷的外用制膏劑[1]。黑膏藥為我國四大傳統(tǒng)劑型之一，在我國已有上千年的應(yīng)用歷史。早在晉代葛洪所著的《肘后備急方》中就有黑膏藥的記載[2]。清代吳師機(jī)所著的《理瀹駢文》是一部以膏藥治療內(nèi)外疾病為主的外治名著，對黑膏藥的藥方、制備工藝及應(yīng)用等進(jìn)行了總結(jié)，傳統(tǒng)制劑工藝為：炸料→煉油→下丹→去火毒→攤涂→成品膏藥[3-4]。

目前，對于傳統(tǒng)黑膏藥質(zhì)量要求有兩大標(biāo)準(zhǔn)。一是外觀要黑如漆、明如鏡、色澤均勻。二是貼之粘、撕之起，要有適宜的軟化點(diǎn)，即貼在皮膚牢固不移位、用藥完畢時能夠輕松揭起[5]。黑膏藥制作方式多，其質(zhì)量控制大多依靠經(jīng)驗(yàn)，尚缺少完善的制備工藝流程和系統(tǒng)的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[6]。本實(shí)驗(yàn)選擇黑膏藥綜合質(zhì)量評分為考察指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)方法優(yōu)化其制備工藝。

1 儀器與材料

1.1 儀器DL-1型電子萬用爐（北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司）；YP6002B型電子天平（上海衡際科學(xué)儀器有限公司）；真空干燥箱（北京中心偉業(yè)儀器有限公司）；SYD-2806型瀝青軟化點(diǎn)測定儀（上海昌吉地質(zhì)儀器有限公司）。

1.2 材料 紅色氧化鉛（天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號：20180105）；蓖麻油（山東優(yōu)索化工科技有限公司，批號：20181011）；無紡布（浙江富瑞森水剌無紡布有限公司）；純化水；甘草、羌活、獨(dú)活、白芷、草烏、麻黃、蒼術(shù)、蒼耳子、麻黃、肉桂、干姜粉末、冰片、麝香均購自益豐大藥房中藥有限公司，經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)潘清平教授鑒定，符合2015年版《中華人民共和國藥典》一部規(guī)定。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 黑膏藥的制備[7-8]（1）炸料：量取蓖麻油25 mL，油微熱，先炸甘草、羌活、獨(dú)活、白芷、草烏、蒼術(shù)、蒼耳子各1 g，后下麻黃1 g，直至藥物均炸至焦黃后，去藥滓，即為藥油。（2）煉油：加熱一定時間，用玻璃棒蘸取少量藥油，滴入水中，以油散開后又聚集為度。（3）下紅丹：稱取適量紅丹，在鐵鍋中炒干，然后加入藥油中大火攪拌一定時間。（4）去火毒：倒入冷水中去火毒2 d。（5）涂布：將去火毒后的膏藥重新融化，適當(dāng)降溫后加入肉桂粉末、干姜粉末各1 g、冰片0.3 g、麝香0.1 g混勻，攤涂于裱褙材料上。

2.2 單因素實(shí)驗(yàn) 按“2.1”項(xiàng)下的方法，對制備工藝中各單因素進(jìn)行考察：（1）以煉油時間30、35、40、45、50 min分別進(jìn)行制備；（2）以蓖麻油與紅丹比例1.8∶1、2.0∶1、2.2∶1、2.4∶1、2.6∶1分別進(jìn)行制備；（3）以溫度180、200、220、240、260℃分別進(jìn)行制備；（4）以下丹反應(yīng)時間2、4、6、8、10 min分別進(jìn)行制備。

2.3 正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝 在單因素考察的基礎(chǔ)上，采用L9（34）正交試驗(yàn)設(shè)計表，每次選取25 mL蓖麻油進(jìn)行制備，選擇對提取工藝影響較大的煉油時間（A）、蓖麻油與紅丹的比例（B）、溫度（C）、下丹反應(yīng)時間（D）作為考察對象，各因素均取3個水平，進(jìn)行四因素三水平試驗(yàn)。以綜合評分為考察指標(biāo)，優(yōu)選制備工藝。正交試驗(yàn)設(shè)計見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)因素水平設(shè)計

2.4 黑膏藥的評價指標(biāo)和評分 黑膏藥的質(zhì)量與粘力大小有很大關(guān)系，同時應(yīng)兼顧膏藥的軟硬度，光滑性，表面平整性。對比使用不同的煉油時間、蓖麻油與紅丹的比例、溫度和下單反應(yīng)時間制作的黑膏外觀性狀及膏藥老嫩程度。

2.4.1 熔化性（40℃條件下）[9]權(quán)重系數(shù)總分1分，不熔化，計1.0～0.8分；少量熔化，藥膏邊緣墊圈有小于2 mm的浸漬印跡，計0.7～0.5分；部分熔化，藥膏邊緣墊圈有2～4 mm的浸漬印跡，計0.4～0.1分；熔化明顯，藥膏邊緣墊圈浸漬印跡大于4mm，計0分。

2.4.2 均勻度[10]權(quán)重系數(shù)總分1分，用肉眼判斷，顏色均勻一致，計1.0～0.8分；顏色比較均勻，有深淺差異，計0.7～0.5分；顏色不均勻，深淺差異明顯，計0.4～0分。

2.4.3 黏性 權(quán)重系數(shù)總分1分，黏性適當(dāng)、不脫落，計1.0～

0.8 分；貼之黏手、不脫落，計0.7～0.5分；貼之稍黏性過大或過小及脫落，計0.4～0分。

2.4.4 硬度 權(quán)重系數(shù)總分1分，硬度適中，易成型，計1.0～0.8；軟硬度一般，成型較差，計0.7～0.5分；過軟或過硬，計0.4～0分。

2.5 軟化點(diǎn)的測定 根據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》附錄XIID膏藥軟化點(diǎn)測定法檢查[11]，結(jié)果見表5。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果（1）隨著煉油時間的增加，綜合評分逐漸上升，在40 min綜合評分達(dá)到最大值，隨著時間的增加綜合評分逐漸下降，故確定溫度35～45 min作為進(jìn)一步考察設(shè)計的水平；（2）在蓖麻油與紅丹比例為2.0∶1～2.4∶1時綜合評分較高。故選定該范圍進(jìn)行下一步分析；（3）在220～260℃時綜合評分較高，故確定在該溫度范圍內(nèi)做進(jìn)一步考察設(shè)計；（4）下丹反應(yīng)時間為4 min時，綜合評分較高。隨著下丹反應(yīng)時間的延長，綜合評分稍有下降且趨于平穩(wěn)，故確定下丹反應(yīng)時間2～6 min為考察設(shè)計的水平。（見圖1）

圖1 單因素試驗(yàn)結(jié)果

3.2 正交試驗(yàn)結(jié)果與分析 各因素影響程度依次為D＞A＞C＞B，即下丹反應(yīng)時間＞煉油時間＞溫度＞蓖麻油與紅丹的比例。最佳制備工藝條件為A2B3C1D2即煉油時間為40 min、蓖麻油與紅丹比例為2.4∶1（mL/g）、溫度為220℃、下丹反應(yīng)時間為4 min。（見表2～3）

表2 試驗(yàn)設(shè)計與結(jié)果

表3 方差分析表

3.3驗(yàn)證試驗(yàn) 以上述優(yōu)化條件，平行3次驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果見

表4 。最佳綜合評分的平均值為3.9，RSD為0.026%（n=3）。表明工藝條件穩(wěn)定可行。

3.4 軟化點(diǎn)的測定 以優(yōu)化工藝制備黑膏藥5份，樣品中最大軟化點(diǎn)為57.5℃，最小軟化點(diǎn)為48.6℃，平均軟化點(diǎn)為53.0℃。數(shù)據(jù)集中在48.0~58.0℃之間，高于人體體溫和日常溫度，日常使用中不易軟化，符合黑膏藥的質(zhì)量要求[12]。（見表5）

表5 黑膏藥軟化點(diǎn)的測定

4 討 論

黑膏藥具有消腫、拔毒、止痛、活血等功效，其制備以油與紅丹基質(zhì)的膏藥為固體制劑。制備工藝中“煉油下丹，熬制成膏”是黑膏藥成型的關(guān)鍵步驟[13-15]。傳統(tǒng)黑膏藥從炸料到成品膏藥分為多步，過程控制以經(jīng)驗(yàn)為主，缺乏完善的現(xiàn)代制備工藝流程，制約了黑膏藥的發(fā)展。工藝參數(shù)的確定與質(zhì)量監(jiān)控的完善，可以有效降低黑膏藥不合格品的數(shù)量，提高黑膏藥的質(zhì)量，提高療效，增強(qiáng)產(chǎn)品的市場競爭力[16-17]。

本試驗(yàn)以色澤、均勻性等外觀性狀作為評價指標(biāo)，可通過眼觀、手觸等傳統(tǒng)中藥質(zhì)量鑒別方法進(jìn)行考察，避免了單純以物理指標(biāo)標(biāo)定黑膏藥質(zhì)量的不足，從而可更全面地對黑膏藥質(zhì)量進(jìn)行判斷。正交試驗(yàn)考察指標(biāo)時采用了綜合評分，將外觀性狀和內(nèi)在質(zhì)量相結(jié)合，可較客觀地反映各因素之間的關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)采用正交試驗(yàn)法，以綜合評分為指標(biāo)，對黑膏藥的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，得出最佳制備工藝為煉油時間40 min，溫度220℃，蓖麻油與紅丹比例2.4∶1，下丹反應(yīng)時間4 min。根據(jù)優(yōu)化工藝，重復(fù)制備3批，對工藝進(jìn)行驗(yàn)證，表明該工藝穩(wěn)定可行，重現(xiàn)性好，符合黑膏藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，可為黑膏藥工業(yè)化生產(chǎn)提供參考依據(jù)。