伍倩倩 陳勁松 程?hào)|瑞 倪雪峰 徐 峰 李 雪 謝軻楠 文吉秋

2009年,改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)建議聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNIs)、抗增殖藥物,伴或不伴類(lèi)固醇激素作為腎移植受者的主要免疫抑制方案[1]。目前,超過(guò)90%的腎移植受者采用基于CNIs為主的免疫抑制方案[2],但CNIs類(lèi)藥物所致的移植腎毒性、間質(zhì)纖維化、小管萎縮[3]、新發(fā)惡性腫瘤[4]等并發(fā)癥對(duì)移植腎預(yù)后的影響仍不可忽視。多項(xiàng)研究顯示將CNIs類(lèi)藥物切換西羅莫司后移植腎功能保持穩(wěn)定[5-6]甚至改善[7-8]。對(duì)于最佳切換人群,研究推薦合并惡性腫瘤、嚴(yán)重高血壓、CNIs移植腎毒性、移植后糖尿病、溶血尿毒綜合征及慢性移植腎腎病患者切換為西羅莫司[9],腎小球?yàn)V過(guò)率及蛋白尿可能是切換是否成功的關(guān)鍵[10]。因此,本研究擬報(bào)道對(duì)于腎活檢證實(shí)的免疫低危受者,觀察CNIs類(lèi)藥物切換為西羅莫司的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn):(1)切換前采用CNIs+麥考酚酸(MPA)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的免疫抑制劑方案;(2)移植腎活檢未提示急、慢性排斥反應(yīng),包括抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)及T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng);(3)切換前蛋白尿<1 g/24h。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前高致敏受者;(2)二次或者多次腎移植受者;(3)西羅莫司服藥時(shí)間<1年;(4)已失訪>1年。

急性和慢性排斥反應(yīng)的診斷參照《Banff 2017》標(biāo)準(zhǔn)[11]。

免疫抑制劑切換方案入組患者由原來(lái)的CNIs[他克莫司(FK506)/環(huán)孢素A(CsA)+嗎替麥考酚酯(MMF)+潑尼松或CNIs+西羅莫司+MMF+CsA切換為西羅莫司+MMF+潑尼松。所有受者服用西羅莫司時(shí)間及于國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心隨訪時(shí)間至少>1年。西羅莫司服用方法:首日6 mg,次日起2 mg/d,每天上午11:30服藥,目標(biāo)谷濃度在5～8 ng/ml,根據(jù)濃度來(lái)調(diào)整劑量。

觀察資料收集患者的臨床基本資料、換藥前后血小板、血紅蛋白、三酰甘油、膽固醇、血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清白蛋白、總蛋白、尿蛋白及群體反應(yīng)性抗體(PRA)水平。納入患者切換前、切換時(shí)、切換后的血清肌酐(SCr)?；颊咔袚Q一年及末次隨訪/停藥時(shí)西羅莫司的平均濃度;隨訪中出現(xiàn)新發(fā)排斥反應(yīng)、新發(fā)PRA陽(yáng)性、新發(fā)蛋白尿、肺部感染等不良事件情況。收集并分析重復(fù)移植腎活檢結(jié)果。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用《SPSS 26.0》軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,《Graphpad Prism 8.0》軟件作圖。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位間距)表示,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示。正態(tài)資料滿足方差齊性且箱線圖未發(fā)現(xiàn)極端值時(shí)采用重復(fù)測(cè)量方差分析,并行兩兩比較(經(jīng)Bonferroni法校正),其中不滿足Mauchly’s球形假設(shè)采用Greenhouse-Geisser方法校正。非正態(tài)分布資料或箱線圖存在極端值時(shí)行非參數(shù)Friedman檢驗(yàn)。生存資料采用Kaplan-Meier法進(jìn)行描述，并采用log-rank檢驗(yàn)對(duì)生存曲線進(jìn)行比較。通過(guò)point-biserial相關(guān)性分析及二分類(lèi)Logistic回歸聯(lián)合比值比(OR值)對(duì)相應(yīng)變量行相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基線資料共入選38例活檢證實(shí)的免疫低危受者。根據(jù)活檢原因，分為常規(guī)活檢組(12例)，指征活檢組(26例，因SCr升高行指征腎活檢)。所有患者基線數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 38例免疫低危腎移植受者的基線數(shù)據(jù)

移植腎活檢提示2例合并血栓性微血管病樣損傷,1例合并IgA腎病。切換前,所有患者均為人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅰ及Ⅱ類(lèi)抗體陰性?？傮w服用西羅莫司時(shí)間為80.71±41.37月(12～194月)。長(zhǎng)期隨訪中共9例停西羅莫司,原因包括新發(fā)群體反應(yīng)性抗體陽(yáng)性(3例)、SCr升高或蛋白尿加重(2例)、新發(fā)排斥反應(yīng)(1例)、慢性移植腎腎小球病(1例)及不明(2例)。

臨床指標(biāo)變化情況切換前、后各階段血小板、膽固醇、三酰甘油、血清白蛋白及總蛋白水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2);血糖、血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血小板及血清白蛋白水平仍在正常范圍內(nèi)。有13例患者膽固醇高并予降脂治療,其中多數(shù)患者末次隨訪或停藥時(shí)指標(biāo)正常。

表2 轉(zhuǎn)換前后血液檢查指標(biāo)比較

SCr變化切換后SCr水平總體呈下降趨勢(shì)。常規(guī)活檢組(圖1A)切換后SCr長(zhǎng)期保持穩(wěn)定,切換4年后SCr顯著下降(P<0.001),中位SCr水平為111.38 μmol/L;至末次隨訪或停藥時(shí),指征活檢組(圖1B)切換后SCr明顯下降(P<0.001),末次隨訪時(shí)中位SCr降至123.76 μmol/L,3例受者后期SCr升高,其中1例病程中發(fā)生移植腎急性排斥反應(yīng),1例出現(xiàn)慢性移植腎腎小球病,另1例因未行活檢原因不明。

圖1 常規(guī)活檢組(A)與指征活檢組(B)切換前后SCr變化SCr:血清肌酐;與切換前比較，*:P<0.01,**:P<0.001

不良事件長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中, 7例新發(fā)PRA陽(yáng)性,其中2例為供體特異性抗體(DSA),2例非DSA,3例不明;3例PRA-I類(lèi)陽(yáng)性經(jīng)干預(yù)后轉(zhuǎn)陰。2例出現(xiàn)經(jīng)活檢證實(shí)的急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(Banff評(píng)分:GradeⅠ,Grade Ⅱ)。切換后共有新發(fā)尿蛋白18例,出現(xiàn)尿蛋白的中位時(shí)間為28月(0.5～104月),其中多數(shù)患者(72%)最高蛋白尿水平僅為±～1+,且7例患者經(jīng)門(mén)診處理后蛋白尿水平有不同程度降低。隨訪期間可見(jiàn)新發(fā)高三酰甘油血癥(8例),新發(fā)高膽固醇血癥(13例),肺部感染(5例),肺間質(zhì)纖維化(1例),帶狀皰疹(2例),尿路感染(3例)。

換藥后移植腎生存分析以切換西羅莫司為隨訪起點(diǎn),截止2021-01-24,38例患者共隨訪253.93人年,中位隨訪時(shí)間為75.3(54.5～102)月,以移植腎失功為終點(diǎn)事件繪制Kaplan-Meier曲線。36例患者未發(fā)生移植腎失功,末次隨訪SCr水平為120.22±29.17 μmol/L。共2例患者發(fā)生移植腎失功,5年及10年移植腎存活率分別為96.7%與92.8%(圖2)。2例移植腎失功受者均在指征活檢組,在服用西羅莫司28月及34月后出現(xiàn)新發(fā)PRA陽(yáng)性及新發(fā)排斥反應(yīng),確診排斥反應(yīng)的19月、37月后開(kāi)始血液透析。

圖2 切換后移植腎Kaplan-Meier生存曲線

相關(guān)因素分析以停西羅莫司為結(jié)局事件,Kaplan-Meier生存分析顯示,切換前蛋白尿情況顯著性影響西羅莫司的服藥時(shí)間(log-rank檢驗(yàn)，P=0.004)。切換前SCr>176.8 μmol/L與新發(fā)排斥反應(yīng)相關(guān)(OR=7,95%CI 1.03～47.54,P=0.046)。切換一年和末次隨訪或停藥時(shí),平均西羅莫司濃度分別為7.06±1.28 ng/ml和6.58±0.88 ng/ml。平均西羅莫司血藥濃度與不良事件無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)。

切換前后重復(fù)活檢結(jié)果對(duì)比共7例于切換后行移植腎重復(fù)穿刺活檢,5例未見(jiàn)排斥反應(yīng)征象,2例因新發(fā)PRA陽(yáng)性行移植腎活檢提示急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng),1例患者于切換前活檢示移植腎CNIs毒性及腎小球內(nèi)血栓形成,切換為西羅莫司后活檢未見(jiàn)明顯血栓。

討 論

本研究38例腎移植受者西羅莫司服藥時(shí)間為80.71±41.37月,最長(zhǎng)達(dá)194月。研究發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)患者大部分遠(yuǎn)期預(yù)后良好,切換后多數(shù)患者SCr較前平穩(wěn)下降;移植腎長(zhǎng)期生存率高,僅2例患者后期出現(xiàn)移植腎失功,這可能與其切換前血SCr水平較高有關(guān)(271.39 μmol/L與213.04 μmol/L)。

西羅莫司是一種哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑,與CNIs相比,西羅莫司的移植腎毒性相對(duì)較小。但有多個(gè)報(bào)道其可引起急性排斥[12]、肺部感染、肺間質(zhì)纖維化及其他感染的風(fēng)險(xiǎn)上升[13],蛋白尿加重[14],移植腎功能不斷惡化等不良反應(yīng)[15]。目前,針對(duì)中國(guó)人群,基于活檢證實(shí)的低免疫風(fēng)險(xiǎn)人群將CNIs類(lèi)藥物直接切換為西羅莫司的報(bào)道甚少,且隨訪觀察時(shí)間不長(zhǎng)。本中心自2000年開(kāi)始對(duì)此類(lèi)免疫低?；颊哂枰郧袚Q西羅莫司,回顧性分析顯示將CNIs類(lèi)藥物切換為西羅莫司安全有效,且長(zhǎng)期預(yù)后良好。本研究發(fā)現(xiàn)切換后18例出現(xiàn)新發(fā)蛋白尿。然而,在其長(zhǎng)期隨訪中最高蛋白尿水平多數(shù)為1+,且7例患者經(jīng)門(mén)診處理后蛋白尿情況較前好轉(zhuǎn),這提示可通過(guò)一定的干預(yù)措施穩(wěn)定尿蛋白水平。同時(shí),我們發(fā)現(xiàn)切換前蛋白尿陽(yáng)性患者(9例)中有4例(44.4%)后期停西羅莫司,蛋白尿陰性患者(29例)中有5例(17%)后期停用西羅莫司,兩者服用西羅莫司時(shí)間存在顯著性差異。本組部分新發(fā)PRA陽(yáng)性患者可經(jīng)干預(yù)轉(zhuǎn)陰(3例,43%),因此建議切換后應(yīng)行常規(guī)移植腎活檢及定期篩查PRA,早期明確診斷以調(diào)整治療方案提高移植腎生存率。

Sayin等[8]發(fā)現(xiàn)SCr水平較低的患者換為西羅莫司后腎功能較穩(wěn)定,而SCr>176.8 μmol/L的腎移植受者切換后移植物失功風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究發(fā)現(xiàn)切換前1月高SCr水平(>176.8 μmol/L)與發(fā)生排斥相關(guān)事件(活檢證實(shí)的排斥反應(yīng)及新發(fā)PRA陽(yáng)性)有關(guān)。我們?cè)陂L(zhǎng)期隨訪中未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)新發(fā)腫瘤,這可能與西羅莫司的抗腫瘤作用有關(guān)[16-17],但也研究表明mTOR抑制劑與CNIs類(lèi)藥物在引發(fā)惡性腫瘤方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13-14]。期待未來(lái)大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去證實(shí)。

本研究存在不足:(1)屬于回顧性研究,樣本量相對(duì)較小。(2)切換前后重復(fù)移植腎活檢人數(shù)較少,期待更大的前瞻性研究進(jìn)行重復(fù)活檢,以進(jìn)一步明確切換效果。(3)本研究發(fā)現(xiàn)切換前1月高SCr水平(>176.8 μmol/L)與發(fā)生排斥相關(guān)事件相關(guān),切換前已有蛋白尿人群服用西羅莫司持續(xù)時(shí)間較短,但由于本研究樣本量相對(duì)較小,該現(xiàn)象不足以成為西羅莫司的轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn),需大樣本研究去驗(yàn)證。

綜上所述,基于腎臟病理證實(shí)的免疫低危受者切換CNIs為西羅莫司后大多數(shù)受者SCr有不同程度的下降,且遠(yuǎn)期預(yù)后良好。常規(guī)活檢者也可通過(guò)切換受益,因SCr升高而行移植腎活檢者獲益更多。要密切監(jiān)測(cè)患者尿蛋白及血脂水平,定期篩查PRA以及重復(fù)移植腎活檢,以便早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑。