謝敏珠 靳政璽 綜述 胡偉新 審校

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是多器官受累的自身免疫病，皮膚、關節(jié)、腎臟、血液和神經系統(tǒng)受累發(fā)生率高，有較高臨床認知度，但SLE導致的消化道受累認識不足。SLE患者出現(xiàn)消化道癥狀臨床更多考慮其他原因所致(表1)，如感染、藥物等原因，導致誤診。如不及時作出正確判斷和處理，不僅癥狀難以控制，而且會帶來一系列合并癥。大量研究表明SLE的胃腸道受累并不罕見，因癥狀不明顯或無癥狀而發(fā)生率在臨床上可能被低估。50%以上的SLE患者病程中出現(xiàn)消化道癥狀，其中10%以消化道癥狀首發(fā)[1]。尸檢研究發(fā)現(xiàn)[2]，60%～70%的SLE患者有腹膜炎證據，而生前僅約10%被臨床診斷。

表1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者消化道癥狀病因

SLE可侵犯從口腔到直腸的消化道任何部位，以小腸多見[3]，病情也較嚴重，治療延誤可能會危及生命。SLE常見的腸道損傷類型有狼瘡性腸炎(LE)、假性腸梗阻(IPO)和蛋白丟失性腸病(PLE)，以LE最多見。本文重點闡述LE、SLE相關IPO和SLE相關PLE的臨床表現(xiàn)(表2)、診斷及治療，以期提高臨床早期診斷和治療效果，改善患者預后。

表2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡常見腸道損傷類型及其臨床表現(xiàn)

狼瘡性腸炎(LE)

臨床表現(xiàn)LE以往有多種名稱[3]，BILAG 2004中定義為“狼瘡血管炎”或“狼瘡小腸炎癥”。LE是引起SLE患者腹痛最常見的原因，患病率為0.2%～9.7%，在急性腹痛的SLE患者中達29%～65%[4]，易被誤診為“急腹癥”而行不必要的手術，死亡率高達53%[5]。在我們中心3 430例狼瘡腎炎(LN)隊列中LE發(fā)生率為2.6%[6]，與既往研究一致。目前已知多種因素可誘發(fā)LE，如細菌感染、巨細胞病毒、藥物反應、嗜酸性粒細胞增多、某些食物(包括生冷食物、不潔飲食)等[7]。

LE早期無特異性，可以為SLE首發(fā)癥狀，大多數(shù)表現(xiàn)為彌漫性或持續(xù)性腹痛(70%～100%)，或不同程度的惡心嘔吐(60%～80%)、腹瀉(30%～60%)[8]，常伴腹脹和腹部壓痛，腸鳴音亢進或緩慢。并發(fā)腹膜炎或穿孔可出現(xiàn)反跳痛，腸出血較罕見。腹瀉多表現(xiàn)為水樣便或稀便，嚴重者每天十余次甚至數(shù)十次，無黏液膿血便，無里急后重，有別于潰瘍性結腸炎。少數(shù)病程中無腹痛，僅表現(xiàn)為慢性腹瀉或頑固性嘔吐[9]。

LE常與活動性SLE相關，可見腎臟(69.1%)、心臟(40.0%)、中樞神經(10.3%)等受累，SLE-DAI評分高(15.10±6.84)[4]。但也有僅活動性LE的報道(SLE-DAI<4分)[10]。此外LE常常合并LN，占65.0%～69.1%[4,11]，表明活動性LN患者可能更易發(fā)生LE。

影像學特征腹部X線平片無特異性。多種原因(如缺血、膿毒癥、尿毒癥或電解質紊亂)可引起腹腔內游離氣體、腸積氣或腸梗阻。腹部超聲可見水腫增厚的腸壁，用于LE診斷和隨訪。

腹部CT是目前LE的最佳診斷工具，還可識別其他病變，如腹腔內膿腫、胰腺假性囊腫等。腸壁水腫增厚(>3 mm)、腸壁異常強化(靶征)和腸袢擴張、腸系膜血管充盈(梳齒狀征)及腹水是LE典型CT表現(xiàn)[12](圖1)。然而胰腺炎、腹膜炎、腸梗阻及炎癥性腸病(IBD)也可出現(xiàn)上述現(xiàn)象[7]。CT還可區(qū)分LE和血栓栓塞性疾病，后者的腸壁增厚常局限于血管區(qū)域。

圖1 狼瘡性腸炎患者腹部增強CT影像學改變22歲女性患者，以嘔吐、腹瀉為首發(fā)癥狀。腹部CT顯示腸壁增厚、水腫、靶征(↑)，腸系膜血管增強明顯呈“梳齒狀征”(△)

磁共振成像(MRE)是診斷小腸疾病的一種敏感方法，能提供腸腔內外及腸壁信息，主要用于IBD嚴重程度的評估[13]。Cicero等[14]發(fā)現(xiàn)局灶或彌漫性腸壁增厚、黏膜下層水腫或出血，T2加權像的“拇指印征”等(圖2)均提示與LE相關，無輻射的MRE有望成為替代腹部CT的一項安全可靠檢查。

圖2 狼瘡性腸炎腸道磁共振成像改變56歲女性患者，表現(xiàn)為反復腹痛腹瀉。LAVA增強系列(A)及T2壓脂系列(B)示多發(fā)腸管壁增厚、黏膜下水腫(↑)，以結腸為著

病理機制LE典型病變在小腸黏膜下層的小血管，病理示纖維素樣壞死和炎細胞浸潤，可見免疫復合物、補體C3和纖維蛋白原沉積。繼發(fā)于免疫復合物沉積的血管炎和繼發(fā)于循環(huán)抗磷脂抗體的腸血管血栓形成是LE可能致病機制[7]。兩者相互激活導致凝血系統(tǒng)活化和微血栓形成，從而引起胃腸道癥狀。狼瘡活動時過度補體激活并伴內皮細胞活化，誘導中性粒細胞-內皮細胞黏附，可致斑塊阻塞性血管病變[1]。Kwok等[15]認為血清中高水平IgG型抗內皮細胞抗體可能也參與了LE免疫發(fā)病。

診斷及鑒別診斷LE是排他性診斷，需結合臨床表現(xiàn)及輔助檢查結果。LE常發(fā)生于SLE活動時，白細胞減少、貧血、血小板減少和補體減低等實驗室指標、特征影像表現(xiàn)及其他臟器受累有助于鑒別。此外LE腹痛位置多不局限，區(qū)別于急性胃腸炎、消化性潰瘍、急性胰腺炎部位的局限或固定。內鏡檢查可排除IBD、潰瘍及腫瘤。

治療LE對皮質類固醇反應好，輕者可口服[潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)]，重者需大劑量靜脈注射(甲潑尼龍0.25～1 g/d，3～5d)。多數(shù)患者經靜脈甲潑尼龍40 mg/d～1 mg/kg/d，平均4d(1～34d)后臨床癥狀改善；嚴重器官受累(如LN)可加用環(huán)磷酰胺(CYC)0.5～0.75 g/m2[8,16]。延長激素治療時間或聯(lián)合免疫抑制劑治療[嗎替麥考酚酯(MMF)750～1 000 mg/d、硫唑嘌呤(AZA)100 mg/d及利妥昔單抗]可有效預防LE復發(fā)[8]。并且大劑量CYC[>1.0 g/(m2·月)]被證實是復發(fā)的保護因素[4]。對高劑量激素聯(lián)合CYC沖擊反應差的復發(fā)LE，他克莫司(FK506)0.05～0.1 mg/(kg·d)治療有效[17]。此外血清總補體活性(CH50)可作為難治或復發(fā)LE的預測因子，低水平預示著治療反應不佳[18]。

LE的患者應給予腸道休息和靜脈輸液，排除其他疾病后進行免疫抑制治療。方案應基于個體的收益-風險比，考慮其他臟器受累及潛在的妊娠意愿。若病情無改善或懷疑內臟梗阻與穿孔、腹腔出血，應盡快外科手術。

假性腸道梗阻(IPO)

臨床表現(xiàn)SLE相關IPO相對罕見，但容易誤診，誤診率高達78%[19]。IPO臨床可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘等腸梗阻征象，但腸腔無閉塞性病變，病程長的患者體重可明顯減輕，可有排尿困難、尿頻等膀胱炎表現(xiàn)，少數(shù)伴有膽道擴張。SLE導致胃腸道、泌尿道和膽道等空腔臟器同時擴張被稱為內臟肌肉運動障礙綜合征(VMDS)[20]，較為罕見，可能與內臟平滑肌損傷有關。在SLE相關IPO患者中有7.1%可表現(xiàn)為VMDS，在SLE患者中僅占0.1%[19]。另外SLE相關IPO患者抗ds-DNA和紅細胞沉降率常升高，抗Ro/SSA也有較高陽性率，但并未發(fā)現(xiàn)與IPO相關。

影像學特征腹部平片常存在多個氣液平及腸袢擴張(小腸多見)。腹部CT示腸管明顯擴張伴積氣積液(圖3)，部分腸壁可增厚，可有輕度腹水，無機械阻塞，常伴腎輸尿管積水和膀胱壁增厚。本中心報道30例SLE相關IPO中7例伴有腎輸尿管積水[21]。十二指腸測壓運動試驗表現(xiàn)為食管蠕動差、胃排空延遲及腸運動不足，有助于IPO診斷。結腸鏡和雙氣囊小腸鏡[22]提供了其他方法無法到達的部分小腸和大腸的信息，以及進行活檢的可能優(yōu)勢。小腸MRI可動態(tài)觀察消化道的動力功能，為胃腸動力檢查帶來了新方法。

圖3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關假性腸梗阻腹部CT影像學改變31歲女性患者，表現(xiàn)為腹脹、嘔吐。腹部CT顯示腸管明顯擴張伴積氣積液，見氣液平(△)

病理機制SLE相關IPO的發(fā)病機制尚不清楚。腸道平滑肌運動障礙是否由原發(fā)性肌病、神經病變或針對腸壁平滑肌的抗體所致仍待進一步研究，也可能不同致病機制導致相同的臨床表現(xiàn)。很多學者認為[23]，SLE相關IPO是LE的晚期表現(xiàn)，表現(xiàn)為內臟平滑肌血管炎，造成內臟平滑肌損傷和功能障礙，但腸道組織學上并無血管炎改變。SLE相關IPO的組織學檢查[22]顯示腸固有層肌細胞廣泛壞死伴炎細胞浸潤，甚至萎縮，漿膜層見活動性漿膜炎伴增厚、纖維化，肌間神經支配正常，且并未見血管炎的證據。這提示SLE相關IPO的發(fā)生可能與血管炎及神經損傷無關，而是存在針對平滑肌及漿膜的自身免疫反應。此外IPO常與腎輸尿管積水密切相關，VMDS的發(fā)生也提示抗平滑肌相關抗體可能參與了致病過程，造成腸道、泌尿道及膽道三者平滑肌功能障礙[20]。另外有研究認為[24]，抗U1-RNP抗體可能也參與了IPO肌動力障礙的病理過程。

診斷及鑒別診斷IPO的診斷基于臨床特征和影像學并排除機械梗阻，還應與任何導致運動障礙和胃腸外癥狀的疾病相區(qū)別，尤其是系統(tǒng)性硬化癥。對反復出現(xiàn)腸梗阻的年輕女性，特別是合并空腔臟器擴張者，應高度懷疑SLE相關IPO，尋找可能與SLE有關的信息。

治療SLE相關IPO患者病情重，常伴狼瘡活動，住院死亡率達7.1%[19]。目前尚無相關治療指南，最常用激素沖擊(甲潑尼龍500～1 000 mg/d，2～5d)聯(lián)合免疫抑制劑(CYC最常用)[22]?？诜に芈?lián)合環(huán)孢素A(CsA)、甲氨蝶呤(MTX)、AZA可用于SLE-IPO維持期階段。對上述治療反應不佳且累及泌尿道患者，可改用FK506誘導[25]?？笲細胞、抑制免疫復合物形成和自身抗體形成的制劑也可作為替代方案。對伴有感染患者，可靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG，2～5d內總劑量2 g/kg)[26]。IVIG既能免疫抑制也能免疫調節(jié)，為感染者提供良好的安全性。此外SLE相關IPO患者需要腸外營養(yǎng)、補液和止痛、廣譜抗生素、胃腸促動力劑以及生長抑素等支持對癥治療。

蛋白丟失性腸病(PLE)

臨床表現(xiàn)SLE相關PLE是一種由腸道血清蛋白過度丟失引起的嚴重低蛋白血癥和嚴重水腫，早期診斷困難，通常會延遲幾個月，甚至延遲2年。SLE相關PLE發(fā)病率約0.94%～7.5%[27-28]，亞洲女性多見，是否由遺傳或環(huán)境因素造成尚待闡明。臨床主要表現(xiàn)為低蛋白血癥，腹瀉或腹痛等癥狀不常見，可見高脂血癥和低鈣血癥。一項大型回顧性分析[26]示93.75%SLE相關PLE患者表現(xiàn)為低蛋白血癥，其他可見腹瀉(39.58%)、腹痛(16.67%)、惡心嘔吐(9.90%)及腹脹(5.73%)。紅細胞沉降率升高，低補體血癥和抗ds-DNA陽性率以及SLE-DAI評分高均提示SLE相關PLE與狼瘡活動有關。

影像學特征Tc99m標記的白蛋白顯影(Tc99mHSA)可顯示PLE的病變部位，滲漏部位以小腸多見(75.90%)，其次是結腸(27.71%)、胃(9.64%)，12.05%SLE相關PLE患者出現(xiàn)多部位病變[25]。鋇餐和腹部CT不能確診，可顯示正常、黏膜水腫、非特異性腸炎或腸壁增厚。

病理機制內鏡檢查示SLE相關PLE典型病變?yōu)樾∧c黏膜水腫，非特異性炎癥或伴潰瘍。組織活檢可見淋巴管擴張及非特異性炎癥，或顯示正常[1]。目前認為腸壁微血管/內皮通透性增加[29]是SLE相關PLE的發(fā)病機制，可能與補體的活化及細胞因子(如腫瘤壞死因子α和白細胞介素6)的參與，或補體介導的血管或黏膜損傷，或SLE累及腸系膜、腸血管的非壞死性血管炎導致腸毛細血管通透性增加，或淋巴管擴張有關。此外抗Ro/SSA作為SLE相關PLE中最常見的自身抗體[26]，可能作用于腸柱狀上皮細胞引起腸道損傷。

診斷及鑒別診斷SLE相關PLE的診斷條件：(1)SLE診斷明確；(2)低蛋白血癥并排除肝臟疾病、腎臟疾病、進食障礙或不足、蛋白質合成障礙、分解代謝加速等情況；(3)Tc99mHSA及24h α1抗胰蛋白酶清除率測定明確病變。對于同時合并LN患者，SLE相關PLE的診斷存在一定困難。當尿蛋白定量<0.8 g/24h而血清白蛋白<22 g/L時應考慮是否合并PLE。有研究發(fā)現(xiàn)LN和PLE可相繼或同時出現(xiàn)，56.8%的PLE患者入院時合并LN[27]。此外抗SSA被證實與SLE相關的PLE呈正相關，可能有助于診斷。

治療多數(shù)SLE相關PLE對激素治療反應良好，激素治療反應不佳者可聯(lián)合免疫抑制劑。一項研究發(fā)現(xiàn)[27]，44例SLE相關PLE患者中88.9%經激素和免疫抑制劑(CYC、MMF或MTX)治療在6個月內病情緩解。另外FK506通過抑制腸黏膜上皮細胞及巨噬細胞表達淋巴細胞趨化因子及一氧化氮合成酶，降低腸黏膜炎癥反應對SLE相關PLE產生一定治療作用[30]。此外SLE相關PLE需要積極的支持治療，包括輸注血清白蛋白、應用利尿劑和生長抑素。生長抑素能有效地調節(jié)腸道微血管血流，改善淋巴管擴張。通過水腫、腸道癥狀、血清白蛋白和補體C3及膽固醇水平的變化可評估療效。

小結:SLE相關腸道損傷可首發(fā)或在病程中出現(xiàn)，常與狼瘡活動相關，病程早期誤診率高，其實際患病率可能遠高于目前報道的數(shù)據，需要更多的研究進行驗證。加強對SLE相關腸道損傷的認識，結合影像學檢查，可提高早期診斷率。早期識別，及時應用激素和免疫抑制劑治療可避免不必要的手術并改善預后。