許曉輝 蔡衛(wèi)衛(wèi) 張 莉 段智慧

鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）認(rèn)知功能障礙分為PD 輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment in PD，PD-MCI）和帕金森病癡呆（Parkinson’s disease dementia，PDD），其中PD-MCI 是PDD 的 獨(dú) 立 危 險(xiǎn) 因 素［1］。PD-MCI處于認(rèn)知正常與帕金森病癡呆之間，并可以雙向轉(zhuǎn)化。中國(guó)尚缺乏專門針對(duì)PD-MCI患者的診斷和治療指南，臨床工作中醫(yī)務(wù)人員對(duì)PD-MCI 的認(rèn)識(shí)不足，容易忽視。一項(xiàng)源自澳大利亞長(zhǎng)達(dá)20 a的跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，83%帕金森病患者伴發(fā)癡呆［2］。德國(guó)一項(xiàng)早中期帕金森病調(diào)查研究顯示，45.2%的帕金森病患者合并輕度認(rèn)知障礙［3］。國(guó)外多中心研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者發(fā)生PD-MCI 主要損害記憶力、注意及執(zhí)行能力［4-6］。PD-MCI具有起病隱匿、進(jìn)展緩慢、危害大且治療效果差的特點(diǎn)。目前發(fā)現(xiàn)早期識(shí)別PD-MCI的標(biāo)志物有數(shù)種：（1）生物化學(xué)標(biāo)志物，如腦脊液中低水平Aβ42、高水平總tau、胰島素樣生長(zhǎng)因子、低水平表皮生長(zhǎng)因子及尿酸等［7-8］；（2）基因標(biāo)志物，如ApoEε4［9］、葡萄糖腦苷脂酶（GBA）基因突變［10］、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）等［11］。神經(jīng)影像目前主要采用MRI 以及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography，PET），PET檢查準(zhǔn)確度好，但其成本高且具有輻射，無(wú)法得到廣泛的臨床應(yīng)用。磁共振技術(shù)目前廣泛應(yīng)用于帕金森病患者的鑒別診斷中。既往研究證明磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術(shù)檢測(cè)腦白質(zhì)各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）下降與PD-MCI 有關(guān)［12］。 擴(kuò) 散 峰 度 成 像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是DTI 的技術(shù)延伸，能夠更好地顯示人體組織微觀結(jié)構(gòu)，成像理論基礎(chǔ)是水分子的擴(kuò)散呈非正態(tài)分布。在DTI 基礎(chǔ)上增加了1 個(gè)4 階張量修正項(xiàng)補(bǔ)充，更好考慮了水分子在腦組織中非正態(tài)分布的特性，有助于發(fā)現(xiàn)疾病微觀結(jié)構(gòu)的變化［13］。平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis，MK）為最具代表性的DKI 參數(shù)，反映非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散情況；MK值越大表明水分子受限越明顯，反之反映腦組織結(jié)構(gòu)的完整性被破壞［14-15］。

本研究應(yīng)用DKI 技術(shù)對(duì)PD-MCI 患者和PD 認(rèn)知功能正常者（non-mild cognitive impairment in PD，PD-nMCI）、健康對(duì)照者腦深部核團(tuán)及白質(zhì)DKI 參數(shù)值進(jìn)行比較，探討PD-MCI患者腦深部核團(tuán)、白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化的特點(diǎn)以及DKI 在PD-MCI 的診斷及臨床表現(xiàn)評(píng)估中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018-10—2020-12 在鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院就診的帕金森病患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合原發(fā)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)［16］，MDS發(fā)布的PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］；（2）無(wú)幽閉恐懼癥，能配合完成磁共振檢查；（3）能配合完成認(rèn)知功能量表測(cè)評(píng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）帕金森綜合征及其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病患者；（2）神志不清、智力障礙等無(wú)法配合調(diào)查，有精神疾病史者；（3）惡性腫瘤、嚴(yán)重心肝腎功能疾病，安裝心臟起搏器、心臟瓣膜手術(shù)后患者；（4）不同意簽署知情同意書(shū)者。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者分為PD-MCI 組21 例和PD-nMCI 組23 例，選取健康體檢者20名為對(duì)照組。診斷由至少兩位醫(yī)師共同作出，檢查前簽署知情同意書(shū)。記錄納入者病程、教育年限、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分、蒙特利爾量表（MoCA）評(píng)分及統(tǒng)一帕金森病量表（UPDRS）第三部分（UPDRS-Ⅲ）評(píng)分、Hoehn-Yahr分級(jí)。

1.2 檢查方法MRI 使用3.0T SIEMENS Skyra 磁共振掃描儀，常規(guī)掃描T1WI、T2WI、FLAIR 序列、SWI 序列、DWI 序列。DKI 掃描：選取3 個(gè)b 值（0，1 250，2 500 s/mm2），32 個(gè)彌散方向，層厚/間隔2.4/5 mm，TR/TE：3 000/90 ms，矩陣256×256，DKI序列掃描獲得的DICOM圖像利用MRIcroN軟件中的dcm2niiguL.exe程序轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)集。再利用spm 軟件對(duì)圖像數(shù)據(jù)集進(jìn)行空間配準(zhǔn)。將校正后的圖像利用DKE軟件獲取MK、FA參數(shù)圖。由影像科醫(yī)師手動(dòng)勾畫(huà)雙側(cè)感興趣區(qū)，選取感興趣區(qū)：黑質(zhì)、海馬、腦橋、丘腦、胼胝體膝部及壓部、額葉，測(cè)量數(shù)據(jù)，至少有2名醫(yī)師測(cè)3次，取平均值。以丘腦為例，見(jiàn)圖1。

圖1 66歲女性帕金森病患者，右手不自主抖動(dòng)、行動(dòng)遲緩4 a，伴輕度認(rèn)知障礙。A：在B值為0時(shí)，勾畫(huà)出雙側(cè)丘腦感興趣區(qū)；B：雙側(cè)丘腦MK圖；C：雙側(cè)丘腦FA圖Figure 1 Female，66 years old，with Parkinson’s disease，involuntary shaking of right hand，slow movement for 5 years，with mild cognitive impairment.A：When B=0，delineating the two sides of the thalamus area of volume of interest；B：The two sides of the thalamus diffusion kurtosis imaging；C：The two sides of the thalamus fractional anisotrophy

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析運(yùn)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；方差不齊采用Kruskal-Wallis H 檢 驗(yàn)。PD-MCI 患 者 各DKI參數(shù)值與認(rèn)知量表評(píng)分相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較3組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PD-MCI 組和PD-nMCI組患者病程、受教育程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PD-MCI 組和PD-nMCI 組患者H-Y分級(jí)、UODRSⅢ評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3 組MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組研究對(duì)象一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions of the subiects

2.2 3 組腦深部核團(tuán)及白質(zhì)感興趣區(qū)DKI參數(shù)（FA、MK值）比較3 組間雙側(cè)海馬和丘腦、額葉FA 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。3組MK值比較發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)、左側(cè)海馬、丘腦、胼胝體壓部、額葉差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 3組各感興趣區(qū)FA值比較Table 2 Comparison of FA values of the anisotropy values in three groups

表3 3組各感興趣區(qū)MK值比較Table 3 Comparison of MK values in three groups

選取差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)進(jìn)行2 組間比較發(fā)現(xiàn)，PD-MCI 組左右兩側(cè)海馬FA值明顯低于對(duì)照組（F=4.424，P=0.013；F=7.734，P=0.001），丘腦、額葉FA 值也明顯低于對(duì) 照 組（F=6.303，P=0.004；F=3.758，P=0.030）。PD-MCI 組與PD-nMCI 組比較，額葉FA 值 差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（F=3.648，P=0.033）。雙側(cè)海馬、丘腦、FA 值無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

與對(duì)照組相比，PD-MCI組黑質(zhì)、丘腦MK值高于對(duì)照組（F=9.425，P=0.000；F=9.728，P=0.000）；胼胝體壓部、左側(cè)海馬、額葉的MK 值小于對(duì)照組（U=45.6，P=0.001；F=7.345，P=0.001；F=9.103，P=0.000）。 PD-MCI 組 與PD-nMCI 組比較，額葉、胼胝體壓部MK 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.661，P=0.012；U=54.5，P=0.000）。黑質(zhì)、海馬、丘腦MK 值無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

PD-nMCI 組左右兩側(cè)海馬FA 值低于對(duì)照組（F=4.813，P=0.026，F(xiàn)=6.653，P=0.003），丘腦、額葉FA 值與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異（P＞0.05）；PD-nMCI 組黑質(zhì)、丘腦MK 值高于對(duì) 照 組（F=9.893，P=0.000；F=8.578，P=0.001），左側(cè)海馬MK值小于對(duì)照組（F=4.890，P=0.011），胼胝體壓部、額葉MK 值較健康組相比無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

2.3 PD-MCI患者腦深部核團(tuán)及白質(zhì)各DKI參數(shù)值與認(rèn)知評(píng)分的Pearson相關(guān)分析左側(cè)海馬、額葉FA 值與MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），雙側(cè)海馬、丘腦、胼胝體壓部、額葉MK 值與MMSE 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），左側(cè)海馬、丘腦、胼胝體壓部、額葉MK 值與MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 PD-MCI患者DKI參數(shù)值與MMSE、MoCA評(píng)估的相關(guān)性Table 4 Correlation of DKI parameters with MMSE and MOCA evaluation in PD-MCI

3 討論

目前PD-MCI仍以臨床診斷為主，缺少簡(jiǎn)便準(zhǔn)確的神經(jīng)影像學(xué)手段。擴(kuò)散峰度成像DKI是彌散張量成像（DTI）技術(shù)的升級(jí)。磁共振檢測(cè)到海馬體積縮小是如今影像診斷認(rèn)知障礙的重要指標(biāo)，海馬在多巴胺遞質(zhì)傳遞與突觸重塑中有重要地位。因此，本研究將海馬體分左右兩側(cè)分別觀察，其余腦深部核團(tuán)及白質(zhì)結(jié)構(gòu)取平均值觀察各感興趣區(qū)DKI 參數(shù)。本研究發(fā)現(xiàn)，PD-MCI組雙側(cè)海馬、丘腦、額葉FA值明顯低于對(duì)照組，與PD-nMCI組相比額葉FA 值明顯降低，其余部位與PD-nMCI組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬、額葉FA 值與MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)，表明海馬尤其左側(cè)海馬、額葉與PD 患者的認(rèn)知功能相關(guān)，反映PD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙可能與額葉-紋狀體環(huán)路受損有關(guān)［18-24］。BORRONI等［25］指出額葉和皮層下萎縮更為廣泛的發(fā)生在合并認(rèn)知障礙的PD患者中。海馬與記憶的儲(chǔ)存密切相關(guān)，F(xiàn)A值降低說(shuō)明海馬纖維完整性可能破壞［26］。JIA 等［27］在一項(xiàng)基于體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)磁共振研究發(fā)現(xiàn)，PD-MCI患者與PD-nMCI患者比較，右側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)部位出現(xiàn)萎縮，提示PD-MCI 患者皮質(zhì)下區(qū)域也會(huì)出現(xiàn)萎縮病理改變。丘腦作為次高級(jí)中樞，與認(rèn)知關(guān)系密切。FA 值可反映纖維束的完整性是否發(fā)生損害，PD 患者多巴胺神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)增生可降低腦組織各向異性，F(xiàn)A 值可能減低。FOCKE 等［28］認(rèn)為帕金森患者黑質(zhì)結(jié)構(gòu)FA 值與正常對(duì)照組相比降低，李東升等［29］研究發(fā)現(xiàn)PD 組癥狀對(duì)側(cè)的黑質(zhì)FA 值低于PD 癥狀同側(cè)與對(duì)照組。而本研究發(fā)現(xiàn)3 組間黑質(zhì)、腦橋FA 值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與ZHANG 等［30］的研究結(jié)果相似。原因可能是黑質(zhì)神經(jīng)元雖丟失、破壞，但FA 值尚未達(dá)到能被磁共振所檢測(cè)到的水平。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A 對(duì)腦白質(zhì)的各向異性結(jié)構(gòu)檢測(cè)較為敏銳，黑質(zhì)、腦干屬灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，F(xiàn)A 值對(duì)其細(xì)微結(jié)構(gòu)變化可能不能很好地反映［31］。

本研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI 組黑質(zhì)、丘腦MK 值高于對(duì)照組；胼胝體壓部、左側(cè)海馬、額葉的MK值小于對(duì)照組，與PD-nMCI組相比，額葉、胼胝體壓部的MK值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余部位與PD-nMCI 組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。海馬、丘腦、胼胝體壓部、額葉MK 值與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)；左側(cè)海馬、丘腦、胼胝體壓部、額葉MK 值與MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)。作為DTI技術(shù)的延伸，DKI對(duì)腦組織的微觀結(jié)構(gòu)能更有效地分析，對(duì)腦深部核團(tuán)的敏感性優(yōu)于DTI。DKI參數(shù)MK值大小取決于腦部組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度［32］。本研究中PD-MCI患者黑質(zhì)、丘腦MK 值明顯高于對(duì)照組，原因可能為膠質(zhì)細(xì)胞增生和細(xì)胞因子的激活以及神經(jīng)元的丟失，造成黑質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的程度升高，MK 值升高。帕金森病患者丘腦中的丘腦底核受黑質(zhì)的影響而激活，加重丘腦結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度［33］，從而MK值升高。胼胝體聯(lián)系雙側(cè)大腦半球，顳葉、頂葉的聯(lián)系纖維主要在胼胝體壓部，與認(rèn)知相關(guān)［34］。PD-MCI組胼胝體壓部、海馬、丘腦、額葉與MMSE、MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)，提示PD-MCI 患者認(rèn)知功能下降可能與腦白質(zhì)纖維束、額葉-紋狀體環(huán)路、丘腦損害有關(guān)。

本研究中FA與MK值相比，MK值更能體現(xiàn)出PD-MCI 組與對(duì)照組間的差異，2 組間黑質(zhì)、胼胝體壓部FA 值無(wú)明顯差異。其余各感興趣區(qū)海馬、額葉、丘腦FA 與MK 值PD-MCI組與對(duì)照組均有顯著差異，結(jié)果一致，表明MK 較FA 值能更好地反映帕金森病認(rèn)知障礙患者腦深部核團(tuán)及白質(zhì)細(xì)微結(jié)構(gòu)變化。PD-MCI 組與PD-nMCI 組額葉、胼胝體壓部MK 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明帕金森患者認(rèn)知障礙的發(fā)生可能與額葉-紋狀體環(huán)路破壞、前額葉DA 消耗、雙側(cè)大腦半球白質(zhì)聯(lián)系纖維完整性破壞有聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)額、頂、顳葉白質(zhì)平均磁化傳遞率降低，白質(zhì)纖維束受損，其完整性與功能執(zhí)行、認(rèn)識(shí)缺損及信息處理效率有關(guān)［35］。在PD-MCI 的診斷中，DKI 參數(shù)MK值能更好地反映帕金森認(rèn)知障礙患者腦深部核團(tuán)以及白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)變化。DKI 各參數(shù)或許能夠成為PD-MCI 早期敏感的影像標(biāo)志物，為早期診斷提供了客觀幫助。

本研究也有一定的局限性，感興趣區(qū)選擇較局限，只對(duì)FA與MK值做了分析，未對(duì)軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusion coefficient，AD）、軸向峰度（axial kurtosis，AK）、徑向峰度（radial kurtosis，RK）進(jìn)行分析評(píng)估，而AD、AK、RK 值可能為PD-MCI 患者的DKI 參數(shù)變化提供更多的信息［36］，相關(guān)結(jié)論需擴(kuò)大樣本量、增加參數(shù)進(jìn)一步研究。