代允義 林光耀 路文革 王 燕 汪晶晶 黃文起 張建平

商丘市第一人民醫(yī)院，河南 商丘 476000

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因引起的腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈等病變導(dǎo)致的一系列影像、臨床、病理綜合征［1-2］，主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、皮質(zhì)下白質(zhì)病變、腦微出血、微梗死以及腦出血等［3］，臨床可表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知功能障礙，是導(dǎo)致老年人癡呆的主要病因［4］。目前CSVD所致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不明確［5-6］。腦小血管損害所導(dǎo)致的腦低灌注和慢性腦缺血是引起血管認(rèn)知功能下降的重要機(jī)制［7-9］。磁共振灌注技術(shù)已被廣泛用于臨床［10-11］，T1加權(quán)灌注成像可較好地評(píng)估腦微循環(huán)血流灌注情況，目前已廣泛應(yīng)用于腦組織微環(huán)境的定量評(píng)價(jià)；T2加權(quán)灌注成像多用于評(píng)估腦灌注情況，目前廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中的灌注評(píng)估。T1和T2加權(quán)灌注成像技術(shù)通過(guò)靜脈團(tuán)注對(duì)比劑，從而獲取一系列動(dòng)態(tài)影像資料，并利用定量指標(biāo)反映腦局部灌注情況［12］。由于這兩種灌注成像技術(shù)均需應(yīng)用對(duì)比劑，而且磁敏感偽影多，所以具有成本高、操作復(fù)雜、可重復(fù)性低等缺點(diǎn)［13］。3D-ASL 灌注成像技術(shù)［14-15］是最近出現(xiàn)的一種用于磁共振灌注測(cè)量的方法，是把動(dòng)脈血液內(nèi)水分子當(dāng)作內(nèi)在自由彌散標(biāo)記物，用脈沖序列標(biāo)記成像感興趣區(qū)上游的質(zhì)子，控制適當(dāng)?shù)姆崔D(zhuǎn)恢復(fù)時(shí)間，將感興趣區(qū)進(jìn)行灌注后成像，從而獲得標(biāo)記像，并將此圖像與無(wú)標(biāo)記的圖像予以減影，最后獲取灌注CBF 圖像，與以上兩種技術(shù)相比，3D-ASL 灌注成像技術(shù)具有完全無(wú)創(chuàng)、方便、無(wú)需使用外源對(duì)比劑、無(wú)放射性、可重復(fù)性高和花費(fèi)少等優(yōu)點(diǎn)［16-17］。本研究運(yùn)用3D-ASL灌注成像技術(shù)測(cè)量不同腦區(qū)的腦血流量，評(píng)估腦血流量?jī)?chǔ)備下降在CSVD 所致認(rèn)知功能障礙中的發(fā)病機(jī)制，從而進(jìn)一步指導(dǎo)對(duì)CSVD合并認(rèn)知功能障礙患者的早期診斷和有效防治。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇商丘市第一人民醫(yī)院2020-01—2021-03 神經(jīng)內(nèi)科門診或住院的腦小血管病患者，診斷符合2015 版中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。選擇同期在商丘市第一人民醫(yī)院體檢的22例志愿者為對(duì)照組（CN組）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡50～85 歲；（2）頭部MR 檢查示腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變、腦微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大和腦萎縮，以上表現(xiàn)可單獨(dú)或同時(shí)存在，無(wú)明顯頸動(dòng)脈狹窄（＞50%），且無(wú)皮層下及分水嶺梗死，皮層下無(wú)直徑＞15 mm 的病灶；（3）癥狀性缺血性腦卒中史≥3 個(gè)月；（4）能夠配合認(rèn)知功能評(píng)估；（5）改良Rankin評(píng)分≤3分；（6）簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）皮質(zhì)下混合型病灶；（2）出血性病灶；（3）非腔隙性腦梗死患者；（4）老年癡呆患者；（5）嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；（6）既往服用維生素制劑/促智藥物史者；（7）交流障礙者。符合上述其中一項(xiàng)者，即予排除。

1.2 方法（1）記錄入選患者的人口社會(huì)學(xué)及疾病學(xué)特征，記錄患者的性別、年齡、受教育年限、危險(xiǎn)因素及既往疾病史（包括高血壓、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥和吸煙史及飲酒史等）。（2）認(rèn)知功能評(píng)估：所有患者由1名經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的人員進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，采用MMSE 和MoCA 評(píng)分。（3）所有患者進(jìn)行3.0T 磁共振常規(guī)序列及3D-ASL 檢查，將得到的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE HDXT SIGNA 工作站處理，得到腦灌注圖并導(dǎo)入ADW4.6 軟件，利用測(cè)量軟件選擇雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉、枕葉、半卵圓區(qū)和丘腦為感興趣區(qū)（region of interest，ROI），獲取ROI 信號(hào)強(qiáng)度，為保證測(cè)量數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，各部位的ROI 信號(hào)強(qiáng)度值均測(cè)量3次，計(jì)算其平均值，即為該區(qū)域的CBF值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件并錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示；分類變量資料用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用單因素方差分析；3 組間MMSE 與MoCA 相關(guān)性分析采用Spearman分析。以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組人口學(xué)特征及疾病學(xué)特征共納入CSVD-VCI患者28例，CSVD-NCI患者26例和健康對(duì)照者22例，3組在年齡、性別、受教育年限、危險(xiǎn)因素和既往疾病史方面均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組人口學(xué)和疾病學(xué)特征比較Table 1 Comparison of demographic and disease characteristics among the three groups

2.2 各組認(rèn)知功能評(píng)估采用MMSE 和MoCA 對(duì)3 組進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示CSVD-VCI組認(rèn)知功能評(píng)分較CSVD-NCI組和CN組均有下降（P＜0.05）；CSVD-NCI 組和CN 組兩種評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示，3 組間MMSE 與MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)，見(jiàn)表2。

表2 3組認(rèn)知功能評(píng)分比較 （±s）Table 2 Comparison of cognitive function scores in three groups （±s）

表2 3組認(rèn)知功能評(píng)分比較 （±s）Table 2 Comparison of cognitive function scores in three groups （±s）

注：3 組 間 兩 兩 比 較，CSVD-NCI 組 與CSVD-VCI 組 比 較，▲P＜0.05；CSVD-VCI組與CN組比較，◆P＜0.05；CSVD-NCI組與CN組比較，●P＞0.05；3組間兩種量表呈正相關(guān)，★P＜0.05

組別CSVD-VCI組CSVD-NCI組CN組n 28 26 22 MMSE評(píng)分22.15±4.23 26.56±5.02▲27.12±4.92◆●MOCA評(píng)分23.27±4.65★26.89±4.87▲28.26±4.68◆●

2.3 3組ROI CBF值比較

2.3.1 3組各腦區(qū)CBF值比較：3組雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉、半卵圓區(qū)和丘腦的CBF 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），雙側(cè)枕葉的CBF 值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3、圖1。

圖1 3 組患者各腦區(qū)CBF 值示意圖，CSVD-NCI 組和CSVD-VCI 組患者部分腦區(qū)CBF 值較CN 組降低，CSVD-VCI組較CSVD-NCI組在部分腦區(qū)CBF值下降更明顯Figure 1 Schematic diagram of the CBF value of each brain area of the three groups of patients. The CBF value of the CSVD-NCI group and the CSVD-VCI group was lower in some brain areas than the CN group, and the CSVD-VCI group decreased more than the CSVD-NCI group in some brain areas

表3 3組各腦區(qū)CBF值比較 （±s）Table 3 Comparison of CBF values in each brain area of the three groups （±s）

表3 3組各腦區(qū)CBF值比較 （±s）Table 3 Comparison of CBF values in each brain area of the three groups （±s）

部位左側(cè)額葉右側(cè)額葉左側(cè)頂葉右側(cè)頂葉左側(cè)顳葉右側(cè)顳葉左側(cè)枕葉右側(cè)枕葉左半卵圓區(qū)右半卵圓區(qū)左側(cè)丘腦右側(cè)丘腦CSVD-VCI組（n=28）82.76±6.38 83.45±5.29 88.78±4.58 87.62±5.01 78.43±4.76 77.19±4.12 134.78±5.24 135.25±4.83 76.67±3.65 75.71±4.02 96.23±3.86 95.28±4.65 CSVD-NCI組（n=26）98.29±5.71 96.23±4.87 99.83±4.18 98.76±4.28 89.34±5.51 88.45±5.72 136.65±4.71 135.39±3.89 88.65±3.26 86.38±3.51 111.34±4.31 115.64±3.72 CN組（n=22）106.72±6.25 104.71±5.54 102.27±5.21 101.76±5.43 99.89±4.72 104.56±6.26 135.63±6.53 135.98±4.26 91.78±3.87 90.71±4.12 125.76±4.76 128.34±4.53 F值129.124 130.425 150.768 155.782 176.263 172.635 0.892 0.783 120.723 118.267 112.728 115.261 P值0.003 0.004 0.013 0.014 0.001 0.001 0.321 0.342 0.022 0.024 0.031 0.032

2.3.2 各腦區(qū)CBF值兩兩比較：CSVD-NCI組與CN組比較，CSVD-NCI組雙側(cè)額葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)丘腦的CBF 值低于CN 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CSVD-VCI 組與CN 組相比，CSVD-VCI組雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)半卵圓區(qū)、雙側(cè)丘腦的CBF 值均低于CN 組，差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P＜0.05）；CSVD-NCI 組 與 CSVD-VCI 組 比 較 ，CSVD-VCI組雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)半卵圓區(qū)、雙側(cè)丘腦的CBF 值均低于CSVD-NCI 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 各腦區(qū)CBF值進(jìn)行兩兩組間比較 （P值）Table 4 Comparison of the CBF values of each brain area between every two groups （P values）

2.3.3 CSVD-VCI 組多部位腦CBF 值與MMSE 和MoCA 評(píng)分的相關(guān)性分析：對(duì)CSVD-VCI 組多部位腦CBF 值與MMSE 和MoCA 評(píng)分進(jìn)行雙因素分析，雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)枕葉、左側(cè)丘腦、左側(cè)半卵圓區(qū)與MMSE 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）；雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)顳葉、左側(cè)枕葉、雙側(cè)半卵圓區(qū)與MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分在各腦區(qū)灌注的雙因素分析Table 5 Two-factor analysis of MMSE score and MoCA score in each brain area perfusion

3 討論

CSVD所致認(rèn)知功能障礙的特點(diǎn)是發(fā)病隱匿、不可逆轉(zhuǎn)，因此盡早發(fā)現(xiàn)并明確診斷，篩查其致病危險(xiǎn)因素，進(jìn)行早期預(yù)防和治療，對(duì)于改善患者生生存質(zhì)量、減輕個(gè)人、家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)具有重大意義［18-21］。研究發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白阻塞小靜脈所致間質(zhì)內(nèi)液體回流障礙，進(jìn)而引起的腦灌注不足在CSVD 的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用［22］，因此腦小血管病變引起的腦血流量?jī)?chǔ)備下降被認(rèn)為是其引起認(rèn)知功能損害的病理基礎(chǔ)之一［23-24］。3D-ASL灌注成像技術(shù)是最近出現(xiàn)的一種用于磁共振灌注測(cè)量的方法。近年來(lái)有研究［25-26］將PET與3D-ASL灌注成像技術(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)通過(guò)3D-ASL測(cè)量的腦血流變化與PET 測(cè)量的腦代謝改變具有高度一致性。

Hcy可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷［27］，進(jìn)而提高血小板黏附性，影響CSVD的發(fā)生和發(fā)展，使患者罹患缺血性腦血管病，最終引起認(rèn)知功能損害［28］。研究顯示［24］，糖尿病主要引起微小血管病變，且高糖狀態(tài)也可增加血液濃稠度，繼發(fā)腦組織代謝紊亂，促使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生退行性病變，最后引起認(rèn)知功能下降［30-31］，因此高同型半胱氨酸血癥、糖尿病被認(rèn)為是CSVD所致認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素［32-33］。本研究高同型半胱氨酸血癥和糖尿病所占比例在CN組、CSVD-NCI 組和CSVD-VCI 組逐漸增高，但3 組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分析可能是由于入組樣本量不足所致，因此，在后續(xù)的研究中可適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究，對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期識(shí)別和有效干預(yù)，從而減緩認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)［34-35］，血管性認(rèn)知功能障礙患者腦內(nèi)存在單一或多發(fā)局灶性灌注下降和代謝減低［29］，在認(rèn)知障礙早期可采用3D-ASL監(jiān)測(cè)其CBF的變化。本研究發(fā)現(xiàn)，CSVD-VCI組與其他2組相比，雙側(cè)大腦半球的CBF呈對(duì)稱性下降，主要集中在顳葉、額葉和丘腦，其次是半卵圓區(qū)和頂葉，但枕葉CBF 未見(jiàn)明顯下降，提示CSVD-VCI 組的CBF 下降首先累及大腦皮質(zhì)（顳葉和額葉），逐漸累及半卵圓區(qū)。本研究還發(fā)現(xiàn)，CSVD-NCI 組較CN 組雙側(cè)大腦半球的部分腦區(qū)CBF 亦呈對(duì)稱性下降，表明CSVD患者在未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙臨床表現(xiàn)時(shí)，也存在局灶性低灌注的狀態(tài)，因此需要及時(shí)糾正CSVD 患者的低灌注狀態(tài)，從而延緩或阻止CSVD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)［36-37］，血管性認(rèn)知功能障礙患者多個(gè)腦區(qū)腦灌注下降與MMSE和MoCA評(píng)分呈正相關(guān)。本研究通過(guò)對(duì)CSVD-VCI 組多部位腦CBF 值與MMSE、MoCA 評(píng)分進(jìn)行雙因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)枕葉、左側(cè)丘腦、左側(cè)半卵圓區(qū)與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）；雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)顳葉、左側(cè)枕葉、雙側(cè)半卵圓區(qū)與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)。據(jù)此可以推測(cè)，雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉等多個(gè)腦區(qū)包含聯(lián)絡(luò)纖維、投射纖維和聯(lián)合纖維，在腦血流量灌注降低時(shí)容易引起神經(jīng)纖維的脫髓鞘損害，后者所致的神經(jīng)傳導(dǎo)障礙可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。因此，可通過(guò)認(rèn)知功能障礙評(píng)估進(jìn)一步了解CSVD的進(jìn)展過(guò)程。

3D-ASL 無(wú)需使用外源對(duì)比劑，屬于無(wú)創(chuàng)檢查，且重復(fù)性高，可直接反映CSVD 患者的腦血流灌注狀態(tài)，一定程度上反映認(rèn)知功能障礙損害的程度，為患者的早期診斷和早期干預(yù)治療提供參考依據(jù)。