雷 霆 盧智會(huì) 孫 勇 楊成彬

(1 四川綿陽四○四醫(yī)院呼吸內(nèi)科，綿陽市 621000，電子郵箱：887644@qq.com；2 四川省江油九○三醫(yī)院門診部，江油市 621700；3 四川省布拖縣人民醫(yī)院內(nèi)科，涼山州 616350)

隨著人口老齡化和人們生活方式的改變，我國糖尿病患病率由1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[1]，全球成人糖尿病的發(fā)病率從1980年的4.7%升高至2014年的8.7%，糖尿病使患者的免疫力降低，導(dǎo)致結(jié)核感染及發(fā)病的潛在風(fēng)險(xiǎn)增高[2]。糖尿病可使結(jié)核潛在感染風(fēng)險(xiǎn)增高4.4倍[3]，其發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的1.5倍[2]，且治療周期普遍長于非糖尿病人群，病死率顯著高于非糖尿病人群，預(yù)后更差[4]。結(jié)核性胸膜炎是最常見的肺外結(jié)核，占結(jié)核病患者的10%～20%，占胸腔積液病因的10%～30%[5]，胸膜的炎癥、機(jī)化和纖維化可引起胸膜增厚、鈣化，導(dǎo)致胸膜性疼痛，慢性結(jié)核性胸膜炎癥可致胸廓塌陷變形，使患者出現(xiàn)肺通氣功能障礙。在抗結(jié)核治療過程中加用糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)胸腔積液吸收，減輕胸膜粘連和胸膜增厚，緩解胸痛、發(fā)熱癥狀[6]。但糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致血糖代謝異常和免疫抑制，不同劑量的糖皮質(zhì)激素是否對促進(jìn)胸腔積液吸收、改善臨床癥狀和胸膜增厚情況產(chǎn)生不同影響，糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎患者是否可從短期使用糖皮質(zhì)激素中獲益，尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究探討不同劑量糖皮質(zhì)激素對糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎患者的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年9月至2020年3月在四川綿陽四○四醫(yī)院及布拖縣人民醫(yī)院住院的150例糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎的患者。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[1]，結(jié)核性胸膜炎通過胸腔積液+生化常規(guī)和/或胸膜病理確診，并排除其他原因所致胸腔積液。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)日常血糖控制差，且不愿使用胰島素者；(2)合并嚴(yán)重臟器功能不全；(3)合并肺部其他慢性疾病及感染；(4)HIV感染；(5)存在糖皮質(zhì)激素使用禁忌證者。采用完全隨機(jī)化分組將患者分為小劑量組、常規(guī)劑量組、對照組，每組50例。3組患者的性別、年齡、糖尿病病程、入組前發(fā)熱和胸痛的比例及時(shí)間、糖化血紅蛋白水平、血沉水平、C反應(yīng)蛋白水平、胸膜厚度等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)四川綿陽四○四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員審核通過，入組患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料的比較

1.2 干預(yù)措施 3組患者均給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇抗結(jié)核治療2～3個(gè)月，之后給予異煙肼+利福平治療6～9個(gè)月(根據(jù)病情調(diào)整)。在此基礎(chǔ)上，小劑量組患者給予潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)：LA1634)0.25 mg/(kg·d)，使用4周后逐漸減量至停用，常規(guī)劑量組患者給予潑尼松 0.75 mg/(kg·d)，使用4周后逐漸減量至停用，對照組不使用激素。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 發(fā)熱及胸痛持續(xù)時(shí)間：對入組前有發(fā)熱(每日每6 h或患者自感發(fā)熱時(shí)測腋下體溫≥37.3℃為發(fā)熱，連續(xù)3 d監(jiān)測體溫均在正常范圍之內(nèi)為發(fā)熱停止)及胸痛(以患者主訴胸部疼痛感，連續(xù)3 d無胸部疼痛感為胸痛緩解)的患者，比較其開始治療后發(fā)熱和胸痛的持續(xù)時(shí)間。

1.3.2 胸腔積液量吸收指數(shù)：所有患者分別于治療前以及治療后4周、8周、24周行胸部CT檢查，計(jì)算胸腔積液吸收指數(shù)=肺尖到積液所致斜形弧線中點(diǎn)的距離/對側(cè)肺尖到該側(cè)橫隔線中點(diǎn)的距離×100%。

1.3.3 不良事件發(fā)生情況：記錄治療8周內(nèi)3組患者中血糖異常需調(diào)整胰島素、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、納差、腹脹、腹痛)、感染等不良事件的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)計(jì)量資料以[M(Q1，Q3)]表示，比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二元Logistic回歸模型分析糖皮質(zhì)激素、血沉和胸膜厚度與發(fā)熱的關(guān)系；重復(fù)測量資料的比較采用重復(fù)測量方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者發(fā)熱及胸痛持續(xù)時(shí)間的比較 小劑量組、常規(guī)劑量組、對照組入組前分別有發(fā)熱患者47例、47例、48例，有胸痛患者41例、41例、40例。3組患者的發(fā)熱與胸痛持續(xù)時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中小劑量組、常規(guī)劑量組的發(fā)熱與胸痛持續(xù)時(shí)間均短于對照組(均P<0.05)，而小劑量組與常規(guī)劑量組的發(fā)熱與胸痛持續(xù)時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 3組患者發(fā)熱與胸痛持續(xù)時(shí)間的比較[M(Q1，Q3)，d]

2.2 二元Logistic回歸分析 以142例發(fā)熱患者的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為因變量(≤1周=0，>1周=1)，以性別(男=0，女=1)、激素治療情況(小劑量、常規(guī)劑量、不采用激素治療，設(shè)置啞變量)及年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白水平、血沉水平、C反應(yīng)蛋白水平、胸膜厚度(均以連續(xù)變量納入)為自變量，采用向前逐步法進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，采用激素治療可降低發(fā)熱超過1周的風(fēng)險(xiǎn)性(P<0.05)，采用小劑量激素治療及常規(guī)劑量激素治療的患者出現(xiàn)發(fā)熱超過1周的可能性分別為不采用激素治療患者的18.7%和21.6%；治療前血沉及胸膜厚度每增加1個(gè)單位，可使發(fā)熱超過1周的風(fēng)險(xiǎn)性分別增加1.025倍和1.185倍(P<0.05)。見表3。

表3 Logistic回歸分析

2.3 3組患者胸腔積液吸收指數(shù)的比較 3組患者的胸腔積液吸收指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1.214，P組間=0.300)，胸腔積液吸收指數(shù)均有隨著時(shí)間變化的趨勢(F=514.006，P<0.001)，分組與時(shí)間無交互效應(yīng)(F交互=0.570，P交互=0.593)。其中，治療后4周,小劑量組和常規(guī)劑量組的胸腔積液吸收指數(shù)均高于對照組，治療后8周，常規(guī)劑量組的胸腔積液吸收指數(shù)高于對照組(均P<0.05)，而治療后24周，3組患者胸腔積液吸收指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 3組患者胸腔積液吸收指數(shù)的比較(x±s，%)

2.4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 常規(guī)劑量組血糖異常需調(diào)整胰島素用量者比例高于小劑量組和對照組(P<0.05)，但3組的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。小劑量組發(fā)生尿路感染2例、肺炎1例，常規(guī)劑量組發(fā)生尿路感染4例、肺炎2例、腸道感染1例，對照組發(fā)生尿路感染1例。見表5。

表5 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討 論

本研究中，小劑量組、常規(guī)劑量組患者的發(fā)熱和胸痛持續(xù)時(shí)間均短于對照組(均P<0.05)，這與Lee等[7]的研究結(jié)果相似，說明與單獨(dú)使用抗結(jié)核藥物相比，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗結(jié)核藥物使用可更快地緩解胸痛、發(fā)熱癥狀。然而本研究發(fā)現(xiàn)小劑量組與常規(guī)劑量組的發(fā)熱與胸痛持續(xù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示在糖尿病患者中，小劑量糖皮質(zhì)激素緩解患者臨床癥狀(發(fā)熱、胸痛)的作用與常規(guī)劑量激素相當(dāng)。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，采用小劑量激素治療及常規(guī)激素治療的患者出現(xiàn)發(fā)熱超過1周的可能性分別是不采用激素治療患者的18.7%和21.6%，提示采用糖皮質(zhì)激素治療能較快地緩解發(fā)熱及胸痛癥狀；治療前血沉及胸膜厚度每增加1個(gè)單位，可使發(fā)熱超過1周的風(fēng)險(xiǎn)性分別增加1.022倍和1.185倍，提示治療前血沉與胸膜增厚的程度可在一定程度上增加發(fā)熱超過1周的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果還顯示，與對照組比較，治療后4周，使用激素的兩組患者的胸腔積液指數(shù)更高，提示其胸腔積液吸收速度更快，這與Galarza等[8]的研究結(jié)果相似，而常規(guī)劑量組與小劑量組胸腔積液吸收指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療后第24周，3組患者的胸腔積液吸收指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示小劑量激素與常規(guī)劑量激素均在治療后4周內(nèi)加快胸腔積液的吸收，但激素劑量對胸腔積液最終的吸收情況無影響。

適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗結(jié)核藥物被認(rèn)為可以較快及有效地控制結(jié)核，但糖皮質(zhì)激素可引起糖代謝紊亂，有增加糖尿病患者發(fā)生高血糖的風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究結(jié)果顯示，常規(guī)劑量組患者中血糖異常需調(diào)整胰島素用量者的比例高于小劑量組和對照組(P<0.05)，而小劑量組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示小劑量糖皮質(zhì)激素對血糖波動(dòng)影響較小。筆者在本研究中觀察到，血糖異常多發(fā)生在開始使用糖皮質(zhì)激素與停用糖皮質(zhì)激素時(shí)，血糖增高需要增加胰島素使用量多發(fā)生在糖皮質(zhì)激素剛開始使用時(shí)，而低血糖多發(fā)生在糖皮質(zhì)激素減量至停用的過程中，提示常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素可引起糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎患者血糖波動(dòng)，需嚴(yán)密監(jiān)測血糖變化。本研究結(jié)果還顯示，3組患者的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率及感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示使用糖皮質(zhì)激素未增加胃腸道反應(yīng)及感染風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一定局限性，在納入患者過程中，因考慮到合并嚴(yán)重臟器功能不全、肺部其他慢性疾病及感染、HIV感染可能對治療效果及預(yù)后產(chǎn)生影響[10-11]，故將這部分患者予以排除，因此糖皮質(zhì)激素對于這部分患者是否具有同樣的療效有待進(jìn)一步探討。此外，本研究觀察時(shí)間相對較短，使用糖皮質(zhì)激素對機(jī)體的長期作用也有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，小劑量糖皮質(zhì)激素[潑尼松0.25 mg/(kg·d)]與抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，可較快改善糖尿病合并結(jié)核性胸膜炎患者的胸痛、發(fā)熱癥狀，加快胸腔積液的吸收速度，未顯著增加胃腸道反應(yīng)及感染等不良事件發(fā)生率，但有增加血糖波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)；血沉、胸膜厚度的增加可使糖尿病合并結(jié)核患者發(fā)熱超過1周的風(fēng)險(xiǎn)性增高。