劉朝曦，劉 元，劉栩含，張尉華

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

口服氯吡格雷后不同的反應(yīng)性與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)。本文報(bào)道2例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后常規(guī)服用阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療后支架內(nèi)急性血栓形成的病例。CYP2C19基因檢測(cè)分別提示CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3，均為慢代謝型，更換P2Y12受體拮抗劑后，隨訪6個(gè)月預(yù)后良好。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1 病歷摘要

病例1：患者，男，67歲。2020年4月7日因“突發(fā)持續(xù)性胸痛8小時(shí)”入院。既往史：高血壓病史11年，規(guī)律服用倍他樂(lè)克50 mg，1次/d，血壓控制不詳。吸煙史50余年，20支/d，未戒。輔助檢查：心電圖：竇性心律，不正常心電圖，急性廣泛前壁心肌梗死。心肌損傷標(biāo)志物：肌鈣蛋白19.1 ng/ml，肌酸激酶同工酶80 ng/ml，肌紅蛋白500 ng/ml。臨床診斷為“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、急性廣泛前壁心肌梗死、Killip分級(jí)I級(jí)、高血壓病3級(jí)(極高危)”。入院后行急診冠脈造影：左主干(LM)：未見明顯狹窄；前降支(LAD)：中段局限性狹窄80%,前向血流TIMI3級(jí)；左回旋支(LCX)：遠(yuǎn)段管狀狹窄50%，前向血流TIMI3級(jí)；右冠狀動(dòng)脈(RCA)：可見斑塊影，前向血流TIMI3級(jí)。于LAD病變處植入3.5 mm×18 mm支架1枚。見圖1。術(shù)后患者胸痛癥狀緩解，生命體征平穩(wěn)。口服阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d。于冠脈支架植入術(shù)后第3天，患者再發(fā)“胸痛、氣短，伴大汗，不能平臥”，急診復(fù)查冠脈造影：LM：未見明顯狹窄；LAD：中段可見支架影，支架內(nèi)急性血栓形成且完全閉塞，前向血流TIMI0級(jí)；LCX：遠(yuǎn)段管狀狹窄50%，前向血流TIMI3級(jí)；RCA：可見斑塊影，前向血流TIMI3級(jí)。見圖2。于LAD病變處行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張成形術(shù)，術(shù)后患者胸痛癥狀緩解。CYP2C19基因檢測(cè)：CYP2C19*2/*2，慢代謝型，囑患者停用氯吡格雷，更換為替格瑞洛90 mg，2次/d，阿司匹林100 mg，1次/d。于術(shù)后第1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月隨訪，患者未再出現(xiàn)胸痛癥狀及心血管事件。

圖1 于LAD病變處植入3.5 mm×1.8 mm支架

圖2 RCA：可見斑塊影，前向血流TIMI3級(jí)

病例2：患者，女，59歲。2020年3月27日因“間斷胸痛2月余”入院。既往史：高血壓病史10余天，規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平片5 mg，1次/d，血壓控制尚可。輔助檢查：心電圖：竇性心律，不正常心電圖，II，III，avf，V1-V3導(dǎo)聯(lián)T波低平、倒置。心肌損傷標(biāo)志物未見異常。臨床診斷為：“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、不穩(wěn)定型心絞痛、NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)、高血壓病3級(jí)(極高危)”，冠脈造影：左主干(LM)：未見明顯狹窄；前降支(LAD)：近中段局限性狹窄50%，D開口處狹窄40%,前向血流TIMI3級(jí)；左回旋支(LCX)：近至中段彌漫性斑塊，未見明顯狹窄，前向血流TIMI3級(jí)；右冠狀動(dòng)脈(RCA)：開口狹窄80%，全程可見彌漫性斑塊，前向血流TIMI3級(jí)。于RCA病變處植入3.0 mm×33 mm支架1枚，見圖3。術(shù)后患者胸痛癥狀緩解，生命體征平穩(wěn)?？诜⑺酒チ?00 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d。于冠脈支架植入術(shù)后第3天，患者因再發(fā)“胸痛6 h”入院。輔助檢查：心電圖：竇性心律，不正常心電圖，II，III，avf，V1-V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置。心肌損傷標(biāo)志物：肌鈣蛋白3.99 ng/ml，肌酸激酶同工酶24.1 ng/ml，肌紅蛋白500 ng/ml。臨床診斷為“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、急性非ST段抬高型心肌梗死、Killip分級(jí)I級(jí)、冠脈支架植入術(shù)后、高血壓病3級(jí)(極高危)”，急診冠脈造影：LM：未見明顯狹窄；LAD：近中段局限性狹窄50%，D開口處狹窄40%,前向血流TIMI3級(jí)；LCX：近至中段彌漫性斑塊，未見明顯狹窄，前向血流TIMI3級(jí)；RCA：開口閉塞，前向血流TIMI3級(jí)。見圖4。于RCA病變處行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊預(yù)擴(kuò)張，造影見仍有殘余狹窄，于病變處植入3.0 mm×23 mm支架1枚。術(shù)后患者胸痛癥狀緩解。CYP2C19基因檢測(cè)：CYP2C19*3/*3，慢代謝型，囑患者停用氯吡格雷，更換為替格瑞洛90 mg，2次/d，阿司匹林100 mg，1次/d。于術(shù)后第1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月隨訪，患者未再出現(xiàn)胸痛癥狀及心血管事件。

圖3 RCA：開口閉塞，前向血流TIMI3級(jí)

圖4 于RCA病變處植入3.0 mm×33 mm支架

2 討論

目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary interventions，PCI)仍是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的主要治療手段，而阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集治療是PCI術(shù)后常規(guī)治療方案[1-3]。對(duì)PCI術(shù)后患者隨訪發(fā)現(xiàn)，仍有 20% 患者出現(xiàn)支架內(nèi)血栓及再狹窄等不良后續(xù)缺血及血栓事件[4]。多項(xiàng)研究[5-7]發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷低反應(yīng)性是缺血事件復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。氯吡格雷屬噻吩吡啶類無(wú)活性前體藥物，需通過(guò)肝臟細(xì)胞色素酶P450系統(tǒng)代謝后，轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物，通過(guò)與血小板二磷酸腺苷受體(ADP)結(jié)合，阻斷血小板凝集，從而達(dá)到抗栓效果。CYP2C19是氯吡格雷在肝內(nèi)代謝成為活性產(chǎn)物的關(guān)鍵酶，CYP2C19基因多態(tài)性可影響氯吡格雷的抗栓療效。

CYP2C19基因的遺傳變異導(dǎo)致CYP2C19酶活性的個(gè)體差異。根據(jù)CYP2C19的不同基因型表現(xiàn)，可分為4種代謝表型：①超快代謝型：攜帶CYP2C19等位基因*17的純合子或雜合子，即CYP2C19*17/*17或CYP2C19*17/*1(中國(guó)人群中頻率極低)。②快速代謝型(正常代謝型)：攜帶CYP2C19等位基因*1的純合子，即CYP2C19*1/*1。③中間代謝型：攜帶1個(gè)CYP2C19功能缺失(loss-of-function,LOF)等位基因和1個(gè)野生型基因的雜合子，可表現(xiàn)為CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3。④慢代謝型：攜帶2個(gè)LOF等位基因，可表現(xiàn)為突變純合子如CYP2C19*2/*2或CYP2C19*3/*3，也可能表現(xiàn)為突變雜合子如CYP2C19*2/*3[8]。CYP2C19 慢代謝型患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物減少，對(duì)血小板的抑制作用下降，抗血小板功能減弱，血栓風(fēng)險(xiǎn)增大[9-10]。本文報(bào)道的兩例患者CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果為CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3，符合CYP2C19基因慢代謝型。2012年美國(guó)不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死指南建議：攜帶CYP2C19快代謝型基因的患者，可以按照正常劑量使用氯吡格雷。攜帶CYP2C19中間代謝型基因的患者一般情況下仍按常規(guī)劑量治療，但需要加強(qiáng)臨床關(guān)注。攜帶CYP2C19慢代謝型基因的患者，可以考慮以下預(yù)防措施：增加氯吡格雷劑量(維持劑量從75mg增加到150mg)；改用其他ADP受體拮抗劑如替格瑞洛。2015年，原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》建議:對(duì)于CYP2C19 慢代謝型患者的抗血小板治療，可增加氯吡格雷的劑量或選用其他不經(jīng)CYP2C19代謝的P2Y12受體拮抗劑(如替格瑞洛)等[11]。美國(guó)FDA在氯吡格雷藥物說(shuō)明書中建議:對(duì)于CYP2C19 慢代謝型患者，可考慮使用其他血小板P2Y12抑制劑[12]。2013年抗血小板治療中國(guó)專家共識(shí)推薦尤其對(duì)于一些PCI術(shù)后血栓高危，心血管狹窄程度高的病患進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)[13]。因此，檢測(cè)CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷藥物應(yīng)用具有重要的臨床價(jià)值?？诜冗粮窭讜r(shí)，CYP2C19基因型可以考慮作為急性血栓風(fēng)險(xiǎn)因子之一。早期發(fā)現(xiàn)氯吡格雷低反應(yīng)患者，盡早干預(yù)，預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生。