由慧敏,曾春平,劉海燕,龍 濤,周 琳,林名潤

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣州市加速康復(fù)腹部外科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510700)

近年來糖尿病的發(fā)病率呈現(xiàn)急劇上升的趨勢，嚴(yán)重的危害著人類的健康，據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界的糖尿病患者將于2035年增加至5.9億[1-2]。近年來大量的研究表明，維生素D(vitamin D，VitD)的缺乏與糖尿病的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切[3-5]。VitD是一種脂溶性維生素，在肝臟經(jīng)25-羥化酶作用轉(zhuǎn)化為25-(OH)D3，再在腎臟經(jīng)1α-羥化酶作用進(jìn)一步羥化成為1，25-(OH)2D3才具有活性，通過與細(xì)胞內(nèi)的VitD受體(VDR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[6]。血清中檢測出來的95%以上的25-羥基維生素D[25-hydroxy-vitamin D，25-(OH)D]為25-(OH)D3，是反映Vit D營養(yǎng)狀態(tài)及活性的最適宜指標(biāo)[7]。以往關(guān)于25-(OH)D水平同時(shí)在骨質(zhì)疏松、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者和正常人群進(jìn)行對比分析的研究很少，本研究通過檢測上述三組人群血清25-(OH)D水平并進(jìn)行分析，進(jìn)一步探討血清25-(OH)D水平與T2DM相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，按照1999年世界衛(wèi)生組織推薦的糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行T2DM的診斷。選取我院 2019年1月～2020年4月收治的122例T2DM非骨質(zhì)疏松患者作為觀察組，男61例，女61例，年齡33～78歲，平均(62±14)歲，中位年齡63歲。選取同期我院收治的66例骨質(zhì)疏松非糖尿病患者為對照A組和體檢中心的40例健康體檢者為對照B組。對照A組中男32例，女34例，年齡30～93歲，平均(65±12)歲，中位年齡62歲；對照B組中男20例，女20例，年齡36～77歲，平均(65±10)歲，中位年齡60歲。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除1型糖尿病及患有自身免疫性疾病的患者；②以往服用過Vit D者；③排除肝腎功能不全的患者；④排除糖尿病酮癥或酮癥酸中毒者。

1.3研究方法

1.3.1標(biāo)本采集：所有受試者均禁食8 h以上采集清晨空腹靜脈血2 h內(nèi)送本院實(shí)驗(yàn)中心，應(yīng)用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)檢測血清25-(OH)D水平；應(yīng)用糖化血紅蛋白檢測儀HA-8180檢測糖化血紅蛋白(HbA1C)；應(yīng)用羅氏檢測儀C702測定血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹葡萄糖(FBG)、肌酐(Crea)、鈣(Ca)、磷(P)水平。

1.3.2參考范圍：25-(OH)D≥30 ng/ml定義為Vit D充足；20～30 ng/ml定義為維生素D不足；<20 ng/ml為維生素D缺乏；<10 ng/ml為維生素D嚴(yán)重缺乏[8]。

2 結(jié)果

2.1三組人群中血清25-(OH)D水平與性別的相關(guān)性：觀察組和對照B組中男性與女性的血清25-(OH)D水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對照A組中男性與女性的血清25-(OH)D水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組人群中血清25-(OH)D水平與性別的相關(guān)性

2.2三組人群中各生化指標(biāo)水平對比：三組人群中血清25-(OH)D、HbA1C、FBG、TG、Ca水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；三組TC、HDL-C、LDL-C、P、Crea水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組人群中各生化指標(biāo)水平比較

2.3三組人群中血清25-(OH)D水平對比：觀察組與對照A組25-(OH)D水平均低于對照B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組與對照A組25-(OH)D水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組人群中血清25-(OH)D水平對比

2.4觀察組患者血清25-(OH)D水平與生化指標(biāo)的關(guān)系：T2DM非骨質(zhì)疏松患者血清25-(OH)D水平與HbA1C、FBG呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與TC、LDL-C、Ca呈正相關(guān)(P<0.05)，其中與Ca正相關(guān)最為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與TG、HDL-C、P、Crea無明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 觀察組患者血清25-(OH)D水平與生化指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

VitD除其主要通過調(diào)節(jié)鈣、磷代謝參與機(jī)體的骨骼發(fā)育外，同時(shí)與代謝綜合征、炎性反應(yīng)及自身免疫性疾病等也關(guān)系密切。在中國老年人缺乏VitD很普遍，而低水平的25-(OH)D會(huì)增加代謝綜合征和胰島素抵抗發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。T2DM發(fā)病的兩個(gè)關(guān)鍵因素是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，這兩大因素貫穿于整個(gè)T2DM發(fā)生與發(fā)展的進(jìn)程中，而 VitD在T2DM發(fā)病的上述兩個(gè)機(jī)制中都起到了一定的作用。①經(jīng)過活化的VitD3與胰腺上的VitD受體以及鈣結(jié)合蛋白結(jié)合，可促進(jìn)鈣離子內(nèi)流增加，啟動(dòng)了胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)了胰島素的分泌。②被活化的VitD3同時(shí)參與細(xì)胞免疫抑制，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞免受這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫損傷，減少β細(xì)胞的凋亡。③被活化的VitD3一方面通過抑制過氧化物酶體增殖物活化受體γ的表達(dá)來減少胰島素抵抗，另一方面可直接激活過氧化物酶體增殖物活化受體δ，調(diào)控脂肪酸的代謝，達(dá)到改善胰島素抵抗的作用。

本研究通過對骨質(zhì)疏松非糖尿病患者、糖尿病非骨質(zhì)疏松患者及健康人群三組樣本間的25-(OH)D和其他生化指標(biāo)進(jìn)行比較，從而進(jìn)一步驗(yàn)證25-(OH)D在預(yù)防T2DM中的作用，以在臨床工作中更好的防治這種常見疾病。

本研究中觀察組T2DM患者男性與女性的血清25-(OH)D水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示VitD在T2DM患者男性和女性中同等缺乏，不存在性別差異。

本研究中T2DM組除與健康人群對照，同時(shí)與骨質(zhì)疏松人群進(jìn)行對照。結(jié)果顯示三組血清學(xué)指標(biāo)比較，觀察組的TG水平明顯高于其他兩組，而HDL-C水平明顯低于其他兩組，這兩項(xiàng)血脂代謝異常與T2DM患者脂代謝紊亂密切相關(guān)；同時(shí)觀察組與對照A組25-(OH)D水平均低于對照B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組與對照A組25-(OH)D水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示T2DM患者25-(OH)D水平明顯低于非糖尿病人群，其缺乏程度與同期比較的骨質(zhì)疏松人群相當(dāng)，這也證實(shí)了T2DM患者存在明顯的VitD缺乏?，F(xiàn)有研究[11-15]顯示，Vit D能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素、改善胰島素抵抗，而T2DM患者體內(nèi)普遍缺乏 VitD，血清25-(OH)D水平與T2DM患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白等指標(biāo)關(guān)系密切，本研究的結(jié)果也同時(shí)證實(shí)了該結(jié)論，血清25-(OH)D水平下降可能會(huì)增加T2DM患者的發(fā)病率。

觀察組中T2DM患者血清25-(OH)D水平與HbA1C、FBG呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，提示T2DM患者血清25-(OH)D水平缺乏程度與HbA1C、FBG水平密切相關(guān)。本研究的T2DM人群HbA1C為(8.6±2.5)%，若T2DM患者血糖控制不佳，HbA1C大于本研究人群，其血清25-(OH)D水平的缺乏程度將繼續(xù)加重，如果T2DM人群血糖控制理想血清25-(OH)D水平的缺乏程度也會(huì)隨之減輕。Song等[12]在一項(xiàng)Meta分析研究中納入21項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，使用線性回歸趨勢研究血清25-(OH)D與T2DM的關(guān)系，相關(guān)結(jié)果顯示血清25-(OH)D每增加 10 nmol/L，T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降約4%，提示血清25-(OH)D水平與T2DM發(fā)病率呈反向趨勢。Patricia Lemieux等[16]最新一項(xiàng)關(guān)于使用VitD補(bǔ)充劑6個(gè)月對胰島素敏感性和分泌影響的隨機(jī)、安慰劑對照實(shí)驗(yàn)研究，研究表明補(bǔ)充VitD能夠延緩新診斷為T2DM患者的發(fā)展進(jìn)程，補(bǔ)充VitD能夠促進(jìn)糖代謝減緩糖尿病的發(fā)展進(jìn)程。另外研究中顯示的T2DM患者血清25-(OH)D水平與TC、LDL-C呈正相關(guān)(P<0.05)，這與活性VitD在調(diào)控脂肪細(xì)胞和骨骼肌中的脂肪酸代謝方面機(jī)制有關(guān)，這也提示T2DM患者糾正VitD缺乏后脂代謝異常亦會(huì)得到很好的改善。目前在最新的一些研究中已發(fā)現(xiàn)活性VitD3不僅有助于T2DM的預(yù)防和治療，同時(shí)可通過上調(diào)VDR水平增強(qiáng)自噬活性實(shí)現(xiàn)對糖尿病腎病足細(xì)胞損傷的抑制作用，進(jìn)而減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病的發(fā)展[17-19]。

綜上所述，在糖尿病發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)人群適當(dāng)補(bǔ)充VitD可能有助于預(yù)防和延緩T2DM的發(fā)生，同時(shí)在T2DM人群給予適當(dāng)補(bǔ)充VitD除了可有效減少T2DM人群骨質(zhì)疏松的發(fā)生率，還可能會(huì)減少或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。但是VitD對糖尿病的治療作用與機(jī)制仍需進(jìn)一步明確與完善，以便更好的指導(dǎo)T2DM的預(yù)防與治療。