劉雪琴 張衛(wèi)星 沈潔 劉玉霞 唐成和

1新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第四臨床學(xué)院（河南新鄉(xiāng)453000）；2新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（河南新鄉(xiāng)453100）

膿毒癥是新生兒期的危重癥，常合并休克，病死率高，我國(guó)住院新生兒膿毒癥病死率為10.3%，其中超過(guò)20%為低出生體重兒，盡早發(fā)現(xiàn)與治療對(duì)提高其存活率及改善遠(yuǎn)期預(yù)后有重要意義［1］。膿毒性休克患者通常采用心率、平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓等全身血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)來(lái)評(píng)估循環(huán)功能。休克發(fā)生后，全身器官的微循環(huán)灌注量不足，進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向治療后，盡管心率、平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓得到改善，如果微循環(huán)灌注持續(xù)下降，仍然會(huì)出現(xiàn)器官功能衰竭，增加死亡率［2］。一項(xiàng)研究［3］顯示，對(duì)成人膿毒性休克患者進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向治療后，外周灌注得到改善，全身灌注與之無(wú)明顯相關(guān)性。另一項(xiàng)研究［4］顯示以外周灌注為目標(biāo)進(jìn)行復(fù)蘇可以降低膿毒性休克患者28 d 死亡率。所以，膿毒性休克患者應(yīng)該以改善微循環(huán)為目標(biāo)。

目前有一些無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)新生兒血流動(dòng)力學(xué)的方法，如經(jīng)食道多普勒、超聲心動(dòng)圖、心電圖、PI 等［5］，其中脈搏血氧儀監(jiān)測(cè)到的PI 是外周組織中脈動(dòng)血流吸收的光量與非脈動(dòng)或靜止血流吸收的光量的比例，是對(duì)監(jiān)測(cè)部位脈動(dòng)強(qiáng)度的評(píng)估。灌注的改變會(huì)改變吸收光量的比例，并在脈搏監(jiān)測(cè)儀中實(shí)時(shí)反應(yīng)［6］。PI 反應(yīng)了周圍血管舒縮張力的變化，能反映外周血流的實(shí)時(shí)變化，可以連續(xù)監(jiān)測(cè)組織灌注，有研究證實(shí)連續(xù)監(jiān)測(cè)PI 對(duì)新生兒和兒童休克的診斷和治療有幫助［7］。

根據(jù)目前的診療指南，在充分的液體復(fù)蘇后，如果患兒休克仍未糾正，血管活性藥物應(yīng)該在診斷新生兒膿毒性休克1 h 內(nèi)應(yīng)用，以保證組織灌注［8］。最近一項(xiàng)研究確定了在兒童膿毒性休克患兒中血管活性藥物評(píng)分與預(yù)后之間密切相關(guān)［9］。另一項(xiàng)研究［10］證實(shí)早期使用血管活性藥物可以降低膿毒性休克患者的死亡率。血管活性藥物應(yīng)用是新生兒膿毒性休克治療的重要手段，應(yīng)用與否和時(shí)機(jī)非常重要，但目前沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如果臨床有很好的客觀指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)使用，將很有意義。那么，是否可以用一種簡(jiǎn)便的方法預(yù)測(cè)新生兒膿毒性休克患兒什么時(shí)候開(kāi)始應(yīng)用血管活性藥物呢？筆者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，以檢驗(yàn)在足月兒膿毒性休克患兒中，PI 是否可以預(yù)測(cè)血管活性藥物的需要。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院2018年1月至2020年6月入住NICU 的足月兒膿毒性休克病例，診斷標(biāo)準(zhǔn)依照2014年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（ACCM）發(fā)布的《兒童和新生兒膿毒性休克血流動(dòng)力學(xué)支持臨床實(shí)踐指南》。共納入病例59 例，排除了心源性休克2 例，先天性代謝病1 例，最后納入56 例，根據(jù)是否需要使用血管活性藥物分為血管活性藥物組和非血管活性藥物組，需要血管活性藥物的有31 例，不需要使用血管活性藥物的病例有25 例。該研究獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)的許可（2019?047），并征得了患兒家屬的同意和簽字。

1.2 研究方法所有納入的患兒均使用了廣譜抗生素，根據(jù)新生兒膿毒性休克治療標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行液體復(fù)蘇，以盡早實(shí)現(xiàn)目標(biāo)導(dǎo)向治療：心率、血壓維持在正常水平，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間（CRT）≤2 s。血流動(dòng)力學(xué)目標(biāo)：中心靜脈壓（CVP）維持在6 ~8 mmHg、平均動(dòng)脈壓（MAP）≥40 mmHg、中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）＞70%。最初快速推注晶體液10 mL/kg，然后繼續(xù)輸注晶體液，第1 小時(shí)可達(dá)到40 mL/kg，直至CVP 達(dá)到6 ~ 8 mmHg。如果首次容量復(fù)蘇后MAP 持續(xù)低于40 mmHg，則予多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素等血管活性藥物應(yīng)用，以維持MAP 高于40 mmHg。

觀察對(duì)象全部進(jìn)入閉式暖箱，暖箱溫度、濕度根據(jù)出生體重、胎齡、日齡調(diào)節(jié)，將脈搏血氧儀探頭連接到患兒手指或腳趾末端，待監(jiān)護(hù)儀上波形穩(wěn)定后記錄PI 值，脈搏血氧儀為Masimo Radical?7 SPO2。最初的液體復(fù)蘇（10 mL/kg）后5 min 內(nèi)（T0）和此后6 h（T6）記錄所有患者的PI、心率、呼吸、體溫、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓、CVP、ScvO2和動(dòng)脈血?dú)夥治?。使用血管活性藥物定義為在最初的液體復(fù)蘇之后到入住NICU 24 h 內(nèi)使用任何血管活性藥物。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用M（P25，P75）描述，兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）或Mann?WhitneyU檢驗(yàn)（非正態(tài)分布）。應(yīng)用受試者工作曲線（ROC）分析PI、動(dòng)脈血乳酸等預(yù)測(cè)血管活性藥物需求的敏感性、特異性、截?cái)帱c(diǎn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料納入56 例患兒，其中15 例患兒死亡，41 例患兒幸存；31 例患兒需要用血管活性藥物，25 例患兒不需要用血管活性藥物；12 例患兒不需要機(jī)械通氣，44 例患兒需要機(jī)械通氣。膿毒癥患兒最常見(jiàn)的原因依次是肺炎（35.7%）、敗血癥（25.0%）、壞死性小腸結(jié)腸炎（17.9%）、化膿性腦膜炎（14.3%）和其他感染（7.1%）。兩組患兒胎齡、性別、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、BUN、Cr、ALT、AST、CRP 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 患兒一般資料Tab.1 General data of Children ±s

表1 患兒一般資料Tab.1 General data of Children ±s

注：BUN 尿素氮；Cr 肌酐；ALT 谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST 谷草轉(zhuǎn)氨酶；CRP C反應(yīng)蛋白

胎齡（周）性別（男/女）感染來(lái)源［例（%）］肺炎敗血癥NEC化膿性腦膜炎其他感染W(wǎng)BC（×109/L）Hb（g/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）CRP（mg/L）所有患兒（n=56）39.23±0.16 33/23 20（35.7）14（25.0）10（17.9）8（14.3）4（7.1）22.69±0.45 159.41±1.97 4.15±0.13 50.20±0.56 27.98±0.88 28.66±1.02 57.63±2.37血管活性藥物組（n=31）39.15±1.21 18/13 11（35.5）10（32.3）3（9.7）5（16.0）2（6.5）22.64±3.24 157.00±13.07 4.11±0.95 50.38±4.22 27.81±6.93 28.74±8.27 57.22±19.83非血管活性藥物組（n=25）39.65±1.02 15/10 9（36.0）4（16.0）7（28.0）3（12.0）2（8.0）22.74±3.89 161.76±16.63 4.21±0.95 49.98±4.13 28.20±6.23 28.56±6.88 58.15±15.10 P 值0.612 0.886 0.912 0.290 0.702 0.722 0.826 0.930 0.847

2.2 T0 和T6 時(shí)血管活性藥物組和非血管活性藥物組各項(xiàng)指標(biāo)比較研究中，所有患兒均成功監(jiān)測(cè)到了PI 值。兩組患兒間心率、呼吸、體溫、CVP無(wú)明顯差異，非血管活性藥物組MAP 基線水平明顯比血管活性藥物組高，兩組患兒之間ScVO2、PaCO2、PaO2、SaO2均無(wú)明顯差異。血管活性藥物組動(dòng)脈血乳酸水平基線顯著高于非血管活性藥物，PI 值基線血管活性藥物組明顯低于非血管活性藥物組。從T0 到T6 需要血管活性藥物的患兒PI 值明顯降低，而且明顯大于不需要血管活性藥物的患兒（表2-3）。

表2 兩組患兒容量復(fù)蘇后5 min 內(nèi)（T0）各項(xiàng)指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of various indicators（T0）within 5 minutes after volume recovery in the two groups ±s

表2 兩組患兒容量復(fù)蘇后5 min 內(nèi)（T0）各項(xiàng)指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of various indicators（T0）within 5 minutes after volume recovery in the two groups ±s

注：MAP，平均動(dòng)脈壓；CVP，中心靜脈壓；Lac，動(dòng)脈血乳酸；ScVO2：中心靜脈血氧飽和度；PaO2，動(dòng)脈氧分壓；PaCO2，動(dòng)脈二氧化碳分壓；SaO2，動(dòng)脈血氧飽和度。

心率（次/min）呼吸（次/min）體溫［M（P25，P75），℃］MAP［M（P25，P75），mmHg］CVP（mmHg）PI［M（P25，P75）］Lac［M（P25，P75），mmol/L］ScVO2（%）PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2［M（P25，P75），%］升壓藥組（n=31）175±9 70±7 38.4（37.5，38.8）32（28，35）5.3±0.8 0.21（0.16，0.23）9.2（7.6，13.7）61.2±4.5 85.6±15.4 40.7±5.3 97.6（96.6，99.1）非升壓藥組（n=25）167±10 67±6 38.2（37.6，38.7）42（40.5，45）5.5±0.9 0.93（0.55，1.14）6.5（4.9，7.1）60.6±3.6 89.4±9.5 40.0±3.9 97.9（96.8，98.9）P 值0.731 0.151 0.559<0.001 0.483<0.001<0.001 0.13 0.289 0.565 0.77

2.3 PI作為血管活性藥物需求的預(yù)測(cè)因子表4列出了PI、動(dòng)脈血乳酸、ScVO2的ROC 曲線下面積、臨界值、敏感性和特異性。PI 和動(dòng)脈血乳酸是能夠預(yù)測(cè)初始復(fù)蘇過(guò)程中血管活性藥物需求的灌注變量。以PI 的數(shù)值反映血管活性藥物需求，構(gòu)建新生兒ROC 曲線，Youden 指數(shù)最大對(duì)應(yīng)的值作為cut off 值。當(dāng)以PI 數(shù)值等于0.28 作為臨界點(diǎn)時(shí)，預(yù)測(cè)患兒血管活性藥物需求的敏感性為90.3%，特異性為96%，AUC 為0.96（95%CI：0.91～1.00，P<0.001，圖1）。以動(dòng)脈血乳酸的數(shù)值反映血管活性藥物需求，構(gòu)建新生兒ROC 曲線，當(dāng)以動(dòng)脈血乳酸數(shù)值等于5.45 作為臨界點(diǎn)時(shí)，預(yù)測(cè)患兒血管活性藥物需求的敏感性為74.2%，特異性為92%，AUC 為0.89（95%CI：0.81～0.97，P<0.001，圖2）。ScVO2、CVP不能作為預(yù)測(cè)血管活性藥物需求的指標(biāo)。

表4 ROC 曲線下面積預(yù)測(cè)升壓藥需求能力的比較Tab.4 Comparison of the area prediction of the booster drug demand capacity under the ROC curve

圖1 PI 預(yù)測(cè)升壓藥需求的ROC 曲線分析Fig.1 ROC curve analysis of PI predicting booster drug demand

圖2 Lac 預(yù)測(cè)升壓藥需求的ROC 曲線分析Fig.2 ROC curve analysis of Lac predicting booster drug demand

3 討論

早期診斷和治療新生兒膿毒性休克可以改善新生兒預(yù)后，確診后第1小時(shí)的復(fù)蘇治療至關(guān)重要，其中血管活性藥物的使用時(shí)機(jī)非常重要。國(guó)內(nèi)外對(duì)早期發(fā)現(xiàn)新生兒膿毒性休克相關(guān)方面的研究較多，如一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究［11］證實(shí)無(wú)創(chuàng)心排量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)USCOM可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)新生兒血流動(dòng)力學(xué)變化，有助于新生兒休克的診斷；國(guó)外一項(xiàng)研究［12］證實(shí)繼發(fā)性感染性休克的早產(chǎn)兒抗利尿激素水平在休克發(fā)生前有明顯的降低，低抗利尿激素水平與早產(chǎn)兒敗血癥休克進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。有研究證實(shí)［13-14］腎上腺素和多巴胺作為一線血管活性藥物在新生兒感染性休克治療中具有相當(dāng)?shù)挠行院桶踩?。但是血管活性藥物?yīng)用的時(shí)機(jī)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究很少。

本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)低PI 是判斷足月兒膿毒性休克患兒血管活性藥物需求的良好指標(biāo)，在早期液體復(fù)蘇期間PI 為0.28 預(yù)測(cè)這些患兒使用血管活性藥物的敏感性為90.3%，特異性為96%。PI 是動(dòng)脈血容量脈動(dòng)成分變化與動(dòng)、靜脈血容量非脈動(dòng)成分變化之間的比率，這些變化是不同條件下動(dòng)、靜脈壁肌肉張力的變化引起的［15］。在膿毒性休克患兒全身血流減少時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，引起皮膚血管床的血管收縮，使血液流向重要器官［16］。周圍灌注不足時(shí)，PI 的脈動(dòng)成分減少，而非脈動(dòng)成分保持不變，導(dǎo)致這些患兒的PI 值明顯降低。輸注升壓藥后PI 的降低反映出由于血管張力的增加，PI 脈動(dòng)成分的降低更多。交感神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)的血管緊張度增加與PI 值降低之間的關(guān)系目前未見(jiàn)有研究報(bào)道過(guò)。但是有研究報(bào)道，PI 是硬膜外麻醉后交感神經(jīng)切除術(shù)成功的敏感指標(biāo)［17-18］。本研究數(shù)據(jù)提示動(dòng)脈血乳酸水平是另一個(gè)預(yù)測(cè)血管活性藥物需求的重要指標(biāo)，膿毒癥患兒的動(dòng)脈血乳酸水平為5.45 mmol/L 時(shí)，可預(yù)測(cè)血管活性藥物的需求，敏感性為74.2%，特異性為92%。乳酸常用作嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克時(shí)組織灌注不足的標(biāo)志物［19-20］，一項(xiàng)研究［21］顯示在兒童膿毒性休克中初

始動(dòng)脈乳酸水平與24 h 內(nèi)使用血管活性藥物有關(guān)。ScVO2、CVP 均不能作為膿毒性休克患兒預(yù)測(cè)血管活性藥物需求的指標(biāo)，這表明在這方面外周灌注指數(shù)PI 優(yōu)于中心灌注指數(shù)。

表3 兩組患兒容量復(fù)蘇后6 h（T6）各項(xiàng)指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of the 6 hours（T6）indicators after volume recovery in the two groups ±s

表3 兩組患兒容量復(fù)蘇后6 h（T6）各項(xiàng)指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of the 6 hours（T6）indicators after volume recovery in the two groups ±s

注：MAP，平均動(dòng)脈壓；CVP，中心靜脈壓；Lac，動(dòng)脈血乳酸；ScVO2，中心靜脈血氧飽和度；PaO2，動(dòng)脈氧分壓；PaCO2，動(dòng)脈二氧化碳分壓；SaO2，動(dòng)脈血氧飽和度。

心率（次/min）呼吸（次/min）體溫［M（P25，P75），℃］MAP［M（P25，P75），mmHg］CVP（mmHg）PI［M（P25，P75）］Lac［M（P25，P75），mmol/L］ScVO2（%）PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2［M（P25，P75），%］升壓藥組（n=31）165±9 70±6 37.6（37.3，38）38（37，42）6.3±0.8 0.18（0.15，0.21）5.0（3.3，7.0）56.1±4.1 81.3±13.6 43.1±3.2 97.7（96.6，98.5）非升壓藥組（n=25）163±9 69±4 37.8（37.3，38.1）40（38，42）6.4±0.8 0.98（0.91，1.1）2.2（1.9，2.5）57.7±2.6 84.7±8.9 42.4±3.6 97.7（97.0，98.6）P 值0.488 0.444 0.407 0.463 0.704 0.000 0.000 0.108 0.287 0.456 0.137

國(guó)內(nèi)很少有文獻(xiàn)涉及如何預(yù)測(cè)膿毒性休克患兒使用血管活性藥物，國(guó)外一項(xiàng)研究［22］將休克指數(shù)用于預(yù)測(cè)成人膿毒性休克血管活性藥物的使用，認(rèn)為休克指數(shù)是成人膿毒性休克患者液體復(fù)蘇失敗使用血管活性藥物的可靠篩選工具。RASMY 等［23］評(píng)估了PI 在預(yù)測(cè)成人膿毒癥患者早期復(fù)蘇過(guò)程中升壓藥需求的作用，數(shù)據(jù)顯示PI預(yù)測(cè)成人膿毒癥患者升壓藥需求的臨界值為0.3，靈敏度100%，特異性93%；動(dòng)脈血乳酸預(yù)測(cè)成人膿毒癥患者升壓藥需求的臨界值為1.8 mg/dL，靈敏度82%，特異性80%，其他灌注變量（包括ScVO2、CVP、Pv?aCO2等）不能預(yù)測(cè)升壓藥的需求。這項(xiàng)研究還提示PI 和動(dòng)脈血乳酸能夠以不同的敏感性和特異性預(yù)測(cè)成人膿毒癥患者的28 d 死亡率。新生兒膿毒癥患兒國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)類似的研究。本研究結(jié)論與RASMY 的研究一樣，認(rèn)為PI 和動(dòng)脈血乳酸水平可以預(yù)測(cè)膿毒癥患者初始液體復(fù)蘇中升壓藥的需求。

當(dāng)選擇特定疾病診斷或治療為目的的工具時(shí)，有必要在成本、可用性和侵襲性方面考慮有效性和實(shí)用性之間的平衡。PI 是一種經(jīng)濟(jì)、有效、無(wú)創(chuàng)的監(jiān)測(cè)外周灌注的方法，適合常規(guī)用于膿毒性休克患兒的監(jiān)測(cè)。本研究證實(shí)PI 為0.28 時(shí)可以預(yù)測(cè)足月兒膿毒性休克早期復(fù)蘇期間對(duì)血管活性藥物的需求。但是該項(xiàng)研究是單中心的，患兒數(shù)量有限，有必要進(jìn)行大型多中心研究以進(jìn)一步證實(shí)。另外此研究是對(duì)所有應(yīng)用血管活性藥物的病例進(jìn)行的，因血管活性藥物有多種，不同血管活性藥物作用靶點(diǎn)不同，有必要對(duì)不同血管活性藥物進(jìn)一步進(jìn)行研究。