侯繼院 祁佩紅 王海霞 龔哲 單國(guó)用

鄭州人民醫(yī)院1放療科，2影像科（鄭州450003）

目前廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES?SCLC）患者的預(yù)后較差［1］。盡管鉑類聯(lián)合依托泊苷作為一線方案在ES?SCLC 中有較高的緩解率，但大部分患者會(huì)在半年左右進(jìn)展或復(fù)發(fā)［2］。二線的拓?fù)涮婵捣桨赣捎诏熜У姆N族差異及較高的血液學(xué)毒性，從而限制了其在中國(guó)SCLC 患者中的應(yīng)用［3］。在標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗后，ES?SCLC 患者迫切需要有效的治療藥物［4］。

安羅替尼是一種抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制劑［5］。Ⅱ期臨床研究（Alter1202）中證實(shí)安羅替尼可以顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）［6］。因此，安羅替尼被批準(zhǔn)用于ES?SCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)三線治療藥物?？傮w來(lái)說(shuō)，目前抗血管生成藥物對(duì)ES?SCLC 患者的療效仍存在較大的個(gè)體差異。其中，舒尼替尼、索拉菲尼、阿帕替尼和安羅替尼單藥在ES?SCLC 治療中的有效率分別為0、6%、18%和5%，總體的有效率相對(duì)較低。

因此，本研究旨在探討安羅替尼在標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗后的ES?SCLC 患者中的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究回顧性選取在鄭州人民醫(yī)院放療科及腫瘤科收治的SCLC 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織學(xué)確診的ES?SCLC 患者；（2）患者年齡≥18 歲；（3）東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0 ~ 2 分；（4）根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)具有可測(cè)量的靶病灶；（5）患者在既往接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗后接受安羅替尼單藥治療；（6）患者的肝、腎、造血功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往使用過(guò)安羅替尼或其他抗血管生成藥物治療；（2）新診斷的或活動(dòng)期的腦轉(zhuǎn)移；（3）患者同時(shí)伴隨了其他腫瘤或嚴(yán)重疾??；（4）患者的療效評(píng)估或隨訪數(shù)據(jù)不可用。納入研究共有ES?SCLC 患者89 例，平均年齡為（64.04±9.95）歲，男61 例（68.5%），女28 例（31.5%），基線臨床資料見表1。本研究已獲鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有入組的患者均簽署了知情同意書。

表1 根據(jù)高血壓發(fā)生情況的89 例ES?SCLC 患者的基線臨床資料Tab.1 Baseline characteristics of the 89 patients with ES?SCLC according to hypertension status

1.2 治療方案早餐前口服安羅替尼12 mg，1 次/日，連續(xù)服用14 d，停藥7 d，每21 天為一個(gè)療程；連續(xù)服用直到疾病快速進(jìn)展或不能耐受的不良反應(yīng)。

1.3 療效評(píng)價(jià)每?jī)蓚€(gè)周期或者根據(jù)患者實(shí)際的臨床癥狀通過(guò)影像學(xué)的計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）方法對(duì)靶病灶的變化進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1 版本的規(guī)定，患者接受安羅替尼治療后靶病灶的最佳縮小百分比的結(jié)果采用瀑布圖的形式進(jìn)行展示，并以此判斷了患者治療過(guò)程中的最佳療效。安羅替尼的療效指標(biāo)分為近期療效指標(biāo)和遠(yuǎn)期療效指標(biāo)。（1）近期療效指標(biāo)包括客觀有效率（ORR）和疾病控制率（DCR），計(jì)算均采用患者接受安羅替尼治療過(guò)程中最佳的療效評(píng)估結(jié)果進(jìn)行分析。ORR為患者治療的最佳療效中的完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的患者在總體患者中的比例。DCR為患者治療的最佳療效中的CR、PR 和疾病穩(wěn)定（SD）的患者在總體患者中的比例。（2）遠(yuǎn)期療效指標(biāo)包括總生存時(shí)間（OS）及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。PFS 定義為患者開始接受安羅替尼治療的日期到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者死亡的日期，OS 定義為患者開始接受安羅替尼治療的日期到因任何原因?qū)е滤劳龅娜掌?。研究最后一次隨訪日期時(shí)尚未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的，則按照刪失數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。

1.4 安全性評(píng)價(jià)接受安羅替尼單藥治療過(guò)程中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)通過(guò)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE v4.02 版本）進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究最后一次隨訪時(shí)間為2020年12月28日，所有患者從納入研究到最后一次隨訪的中位隨訪時(shí)間為8.5 個(gè)月（隨訪范圍為1~20 個(gè)月）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，比較行χ2檢驗(yàn)。利用Stata 軟件繪制Kaplan?Meier 曲線展示患者的PFS 和OS 數(shù)據(jù)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SCLC 患者近期療效分析89 例患者接受安羅替尼治療后未出現(xiàn)完全緩解，部分緩解6例，疾病穩(wěn)定61 例，疾病進(jìn)展22 例，ORR 為6.7%（95%CI：2.5% ~ 14.1%），DCR 為75.3%（95%CI：65.0% ~83.8%）。根據(jù)靶病灶百分比變化的最佳療效的瀑布圖見圖1。典型病例見圖2。

圖1 89 例接受安羅替尼單藥治療的ES?SCLC 患者靶病灶的最佳變化百分比的瀑布圖Fig.1 The waterfall plot for the best percentage change in target lesion size of the 89 patients with extensive?stage small cell lung cancer who received anlotinib treatment

圖2 ES?SCLC 患者接受安羅替尼治療后的靶病灶CT 變化圖Fig.2 The CT scan results of the changes for target lesions in one patient with extensive?stage small cell lung cancer after treatment with anlotinib

2.2 SCLC 患者遠(yuǎn)期療效分析接受安羅替尼單藥治療的89 例ES?SCLC 患者的中位PFS 為3.1 個(gè)月（95%CI：2.10~4.10）。另外，ECOG 評(píng)分為0~1分患者的中位PFS 比評(píng)分為2 分患者的中位PFS更長(zhǎng)（3.6vs.2.4 個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.113，P= 0.023）。接受安羅替尼單藥治療的患者中位OS 為8.6 個(gè)月（95%CI：7.42 ~ 9.78）。OS和PFS 結(jié)果見圖3。

圖3 接受安羅替尼單藥治療的89 例ES?SCLC 患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期Fig.3 The Progression?free survival and Overall survival of the 89 patients with extensive?stage small cell lung cancer who received anlotinib treatment

2.3 安全性評(píng)價(jià)整個(gè)治療期間未觀察到5 級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生。常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為高血壓（34.8%）、手足綜合征（30.3%）、疲勞（29.2%）、食欲不振（27.0%）、血液學(xué)毒性（21.3%）、高甘油三酯血癥（16.9%）、腹瀉（15.7%）、體質(zhì)量減輕（14.6%）、AST/ALT 升高（12.3%）、蛋白尿（11.2%）和低鈉血癥（10.1%）。大多數(shù)不良反應(yīng)為1~2級(jí)。3級(jí)以上不良反應(yīng)有高血壓（9.0%）、手足綜合征（5.6%）、疲勞（1.1%）、食欲不振（2.2%）、血液學(xué)毒性（2.2%）、高甘油三酯血癥（1.1%）、AST/ALT 升高（1.1%）和低鈉血癥（1.1%）。見表2。

表2 89 例ES?SCLC 患者接受安羅替尼治療的不良反應(yīng)情況Tab.2 Safety profile of the 89 patients with ES?SCLC who received anlotinib treatment 例（%）

3 討論

鉑類聯(lián)合依托泊苷方案一直是SCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。盡管該方案有效率較高，但仍然有較多的患者不可避免出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)［7］。在二線治療中，拓?fù)涮婵凳俏ㄒ慌鷾?zhǔn)用于治療ES?SCLC 患者的藥物，研究［8］表明拓?fù)涮婵捣桨冈谂R床上有一定的緩解率，并在一定程度上提高了患者的預(yù)后。然而，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的患者，三線及以上的治療療效相對(duì)有限。安羅替尼能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR 和c?Kit 等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用［9-10］。因此，安羅替尼在肺癌和軟組織肉瘤等癌種中展示出較好的療效［11］。

本研究中接受安羅替尼治療的89 例ES?SCLC患者的ORR 為6.7%，DCR 為75.42%，中位PFS 為3.1 個(gè)月。PFS 的結(jié)果略差于ALTER1202 的Ⅱ期臨床研究的結(jié)果（安羅替尼組ORR 為4.9%，DCR為71.6%，中位PFS 為4.1 個(gè)月），推測(cè)可能的原因是：ALTER1202 是前瞻性臨床研究，本研究是回顧性研究。本研究中患者的依從性相對(duì)較差。這在其他回顧性研究中也得到證實(shí)［12］。另一方面，本研究中ECOG 評(píng)分為2 分的患者比例遠(yuǎn)高于ALTER1202 研究中2 分患者的比例（42.7%vs.4.9%）。研究表明ECOG 評(píng)分越高，預(yù)后越差［13］。此外，本研究的Cox 回歸分析結(jié)果也顯示，ECOG評(píng)分為2 的患者PFS 較差，這與之前的研究結(jié)果基本一致［14］。由于隨訪時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，本研究還進(jìn)行了總生存期的分析，接受安羅替尼治療的89 例ES?SCLC 患者的中位OS 為8.6 個(gè)月，比ALTER1202臨床研究的中位OS 更長(zhǎng)（中位OS 為7.3 個(gè)月）。可能是最近陸續(xù)有免疫抑制劑藥物逐漸獲批上市。其中，PD?1 抑制劑可以在后線治療中為ES?SCLC患者進(jìn)一步帶來(lái)生存獲益［15］。因此，患者接受安羅替尼治療進(jìn)展后仍然有機(jī)會(huì)接受這些免疫治療藥物，從而提高了患者的總生存期。

安全性評(píng)價(jià)方面，本研究結(jié)果表明高血壓是安羅替尼治療中最常見的不良反應(yīng)，這和既往的回顧性研究的結(jié)果基本一致［16］。此外，其他不良反應(yīng)包括手足綜合征、疲勞、食欲不振、血液毒性和高甘油三酯血癥，研究未發(fā)現(xiàn)新的非預(yù)期的不良反應(yīng)。這說(shuō)明安羅替尼12 mg 的劑量在SCLC 患者中具有較好的安全性。然而，需要注意的是本研究中的總體不良反應(yīng)的發(fā)生率低于ALTER1202研究，可能的原因是相對(duì)于前瞻性臨床研究，回顧性研究中患者的不良反應(yīng)記錄相對(duì)較差。

當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性。首先，樣本量相對(duì)較小，只有89 例ES?SCLC 患者納入到分析中，結(jié)論仍需要在更大的樣本量中進(jìn)行評(píng)估。其次，本研究為回顧性分析，有一些偏倚不可避免。還有，本研究并未設(shè)置對(duì)照組，安羅替尼在ES?SCLC 患者中確切的療效尚需要對(duì)照研究進(jìn)一步確認(rèn)?？傊罄m(xù)尚需要進(jìn)一步開展前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步評(píng)估高血壓不良反應(yīng)是否可以成為預(yù)測(cè)安羅替尼預(yù)后的生物標(biāo)志物。