區(qū)作明 李 蘭 王 歡

(廣東省佛山市高明區(qū)中醫(yī)院骨科,廣東 佛山 528500)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是由多種因素相互作用和誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨損傷,發(fā)生軟骨、軟骨下骨及滑膜的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退化、關(guān)節(jié)增生的慢性退行性疾病,以關(guān)節(jié)腫痛、僵硬、活動(dòng)障礙甚至畸形為主要臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查可見(jiàn)骨關(guān)節(jié)周緣明顯的骨贅形成、關(guān)節(jié)間隙變窄等[1]。中老年人中KOA的發(fā)病率高達(dá)40%～80%,輕者影響生活質(zhì)量,重者致殘,致殘率可達(dá)50%[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為, KOA屬骨痹范疇,以肝腎不足、精血虧損為病機(jī),以補(bǔ)肝腎、益精血為治則。目前,普遍認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合是治療KOA療效較好的治療方法[3-5]。2020年1月—2021年3月，我們應(yīng)用骨寶丸口服聯(lián)合玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射治療肝腎虧虛型KOA 50例，并與單純應(yīng)用玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射治療50例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患者膝關(guān)節(jié)功能和關(guān)節(jié)液炎癥因子水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[5]中KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]中骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),辨證為肝腎虧虛型:膝部痠脹痛,關(guān)節(jié)畸形，活動(dòng)受限,腰膝痠軟乏力,潮熱盜汗,舌質(zhì)紅，少苔,脈沉細(xì)無(wú)力。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；Kellgren-Lawrance分級(jí)[5]為Ⅰ～Ⅲ級(jí)者；年齡40～70歲；2周內(nèi)未使用影響療效的藥物；無(wú)合并其他嚴(yán)重疾病者；患者自愿簽署知情同意書(shū)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期及哺乳期女性；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；病情嚴(yán)重，保守治療無(wú)效者；合并其他引起膝關(guān)節(jié)疾病者；無(wú)法配合治療者。

1.1.4 脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn) 不能配合完成研究治療，資料缺失影響數(shù)據(jù)分析者。

1.2 一般資料 全部100例均為廣東省佛山市高明區(qū)中醫(yī)院骨科門診患者，均為單膝患病，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組50例，男20例,女30例；年齡40～70歲，平均 (60.48±8.04)歲；病程8～15年，平均 (11.23±1.25)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.41±2.12；Kellgren-Lawrance分級(jí):Ⅰ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)30例,Ⅲ級(jí)7例。對(duì)照組50例，男22例，女28例；年齡43～70歲，平均(63.27±5.94)歲；病程8～14年，平均 (11.02±1.43)年；BMI 23.35±2.22；Kellgren-Lawrance分級(jí)：Ⅰ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)29例，Ⅲ級(jí)9例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予基礎(chǔ)治療。硫酸氨基葡萄糖膠囊(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041316)2粒，每日3次口服；依托考昔片(MerckSharp&DohmeCorp,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130300)60 mg，每日1次口服。同時(shí)予運(yùn)動(dòng)療法：股四頭肌等長(zhǎng)收縮訓(xùn)練；股內(nèi)側(cè)肌肌力訓(xùn)練；膝關(guān)節(jié)屈伸訓(xùn)練。

1.3.1 對(duì)照組 予玻璃酸鈉注射液(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10960136) 2 mL關(guān)節(jié)腔注射?；颊呷∽换蜓雠P位,膝關(guān)節(jié)屈曲90°,取髕骨下方的髕韌帶外側(cè)關(guān)節(jié)間隙處作為進(jìn)針點(diǎn),常規(guī)消毒后行關(guān)節(jié)穿刺,勻速緩慢地注入玻璃酸鈉注射液,注射結(jié)束后用無(wú)菌敷料包扎,隨后被動(dòng)屈伸活動(dòng)膝關(guān)節(jié)25次,使玻璃酸鈉注射液在關(guān)節(jié)腔內(nèi)均勻彌散,5 min后可下地活動(dòng)。每周注射1次，連續(xù)治療4周。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予骨寶丸(廣東省佛山市中醫(yī)院制劑，粵藥制字Z20060052) 1袋，每日3次口服，連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組療效。②比較2組治療前后西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分[7],由關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及功能障礙3項(xiàng)組成，包括24個(gè)條目，每個(gè)條目按無(wú)、輕微、中等、嚴(yán)重、非常嚴(yán)重分別記0～4分,總分0～96分。③比較2組治療前后關(guān)節(jié)液炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP-3)水平。關(guān)節(jié)穿刺時(shí)抽取關(guān)節(jié)液2～3 mL,經(jīng)離心處理后取上清液,采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)白細(xì)胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及MMP-3水平。試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司,嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：膝關(guān)節(jié)活動(dòng)恢復(fù)正常，疼痛癥狀完全消失；顯效：膝關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，疼痛癥狀消失；有效：膝關(guān)節(jié)活動(dòng)及疼痛癥狀明顯改善；無(wú)效：膝關(guān)節(jié)活動(dòng)和疼痛癥狀無(wú)明顯改善，或無(wú)明顯變化[6]?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組病例情況 2組各有2例患者失訪脫落，最終治療組48例、對(duì)照組48例進(jìn)入結(jié)果分析。

2.2 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見(jiàn),2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 2組治療前后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較 分，

由表2可見(jiàn)，2組治療后關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)功能障礙評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后關(guān)節(jié)液MMP-3、IL-1、TNF-α水平比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后關(guān)節(jié)液MMP-3、IL-1、TNF-α水平比較

由表3可見(jiàn)，2組治療后關(guān)節(jié)液MMP-3、IL-1、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，KOA是機(jī)械損傷和生物因素的相互作用，以軟骨退行性變和破壞為核心,以關(guān)節(jié)滑膜及其他組織的慢性炎性反應(yīng)為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)功能的較大損害,甚至發(fā)生畸形等臨床癥狀的慢性骨疾病,嚴(yán)重影響患者的正常生活及工作[8-9]，臨床上以中老年肥胖女性患者多見(jiàn)。膝關(guān)節(jié)軟骨老化、長(zhǎng)期負(fù)重磨損易引起關(guān)節(jié)炎癥水腫，造成關(guān)節(jié)軟骨變性而阻礙蛋白多糖合成，出現(xiàn)骨質(zhì)增生、硬化等病理改變，最終發(fā)生KOA[10-11]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以保護(hù)軟骨和非甾體鎮(zhèn)痛藥物緩解患者疼痛為主[12-13]。玻璃酸鈉是構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨和滑液的重要成分,能明顯提高關(guān)節(jié)滑液的黏彈性和潤(rùn)滑作用，減少組織與骨骼間摩擦。另外,玻璃酸鈉特殊的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的屏障保護(hù)功能,有效減少關(guān)節(jié)軟骨及滑膜損害[14-15]。玻璃酸鈉的合成障礙是導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)抵抗應(yīng)力功能降低、軟骨破壞和受損的重要原因，故補(bǔ)充外源性玻璃酸鈉能有效減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而起到消腫止痛、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境、減少摩擦、緩沖壓力和抑制滑膜組織炎癥的作用，達(dá)到延緩關(guān)節(jié)退化的目的。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，KOA屬痹證中骨痹范疇，《素問(wèn)·六節(jié)藏象論》曰“腎者……其充在骨”, 《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰“腎生骨髓……在體為骨”，張璐在《張氏醫(yī)通》論述“膝者筋之府……膝痛無(wú)有不因肝腎虛者”，認(rèn)為KOA的發(fā)生與肝、腎密切相關(guān),腎主骨,肝主筋,筋骨相連。年老體弱者,肝腎功能衰弱,精氣不足導(dǎo)致筋骨失養(yǎng),不榮則痛。骨寶丸是廣東省佛山市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，主要成分為山茱萸、仙茅、淫羊藿、熟地黃、山藥、龜版膠、鹿角膠、杜仲?！端幮哉摗氛撌錾杰镙恰爸文X骨痛……補(bǔ)腎氣，興陽(yáng)道，添精髓”，《景岳全書(shū)》論述仙茅“強(qiáng)筋骨，培精血，填骨髓”，《醫(yī)學(xué)入門》論及淫羊藿“補(bǔ)腎虛，助陽(yáng)”，三藥補(bǔ)肝腎，健筋骨，為君藥。《本草綱目》提到熟地黃“填骨髓，長(zhǎng)肌肉，生精血”，《藥性論》認(rèn)為山藥“補(bǔ)五勞七傷，補(bǔ)心氣不足，患人體虛羸，加而用之”，二藥補(bǔ)腎養(yǎng)肝，健脾益氣，均為臣藥，輔君藥增強(qiáng)補(bǔ)腎之功和健運(yùn)脾胃之力,使精華得以運(yùn)化全身?！端幮哉摗吩积敯婺z“滋陰潛陽(yáng)，益腎健骨”，《藥鑒》載鹿角膠“生精血，秘精髓……補(bǔ)虛羸勞絕之劑，血家之圣藥也”，《玉楸藥解》論述杜仲“益肝腎，養(yǎng)筋骨，去關(guān)節(jié)濕淫，治腰膝痠痛、腿足拘攣”，三藥治療肝腎虧虛型腰膝部疼痛療效確切，共為佐使藥。骨寶丸組方嚴(yán)謹(jǐn),主次分明,配伍合理,發(fā)揮補(bǔ)肝腎、益精髓、強(qiáng)筋骨、通經(jīng)絡(luò)功效。

炎癥因子是炎性反應(yīng)的核心，其在KOA發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,可促進(jìn)軟骨降解、軟骨下骨吸收與滑膜炎癥釋放[16],其中最重要的是MMP-3，以及炎癥介質(zhì)IL-1、TNF-α。MMP-3可降解膠原和蛋白多糖合成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),激活間質(zhì)膠原酶,促進(jìn)軟骨細(xì)胞基質(zhì)降解,破壞關(guān)節(jié)軟骨，還能激活其他與KOA密切相關(guān)的MMP家族成員,加快關(guān)節(jié)軟骨的破壞進(jìn)程。因此，有效調(diào)節(jié)MMP-3水平，能明顯阻斷關(guān)節(jié)軟骨的破壞進(jìn)程。關(guān)節(jié)液IL-1主要產(chǎn)生于滑膜細(xì)胞,它不僅參與關(guān)節(jié)軟骨的炎性反應(yīng),加速破壞軟骨細(xì)胞[17],而且能一邊促使骨質(zhì)吸收,一邊激發(fā)成骨細(xì)胞增殖,最終使膝關(guān)節(jié)發(fā)生骨質(zhì)增生性病變。TNF-α作為一種特殊的炎癥因子,通過(guò)刺激滑膜細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2(PGE2),能加速破壞降解軟骨下骨。另外，TNF-α能刺激軟骨和滑膜細(xì)胞分泌IL-1，與IL-1協(xié)同加速軟骨破壞。TNF-α還能使滑膜組織發(fā)生纖維病變,改變局部的生物力學(xué)特點(diǎn),進(jìn)一步破壞骨和軟骨[18]。TNF-α參與炎癥病變的多方面病理變化,是觀察KOA病情及判斷臨床療效的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，2組治療后關(guān)節(jié)液MMP-3、IL-1、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。說(shuō)明骨寶丸口服聯(lián)合玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射，能更加有效地調(diào)節(jié)KOA患者關(guān)節(jié)液炎癥因子水平。

WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分是世界公認(rèn)最適合KOA患者臨床療效評(píng)價(jià)的評(píng)分量表，能客觀反映關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及功能障礙情況[19]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)功能障礙評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，并且治療組總有效率(95.83%)高于對(duì)照組(75.00%)，說(shuō)明骨寶丸口服聯(lián)合玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射，在緩解KOA患者關(guān)節(jié)疼痛和僵硬、改善關(guān)節(jié)功能方面療效確切，療效優(yōu)于單純應(yīng)用玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射治療。

綜上所述,骨寶丸口服聯(lián)合玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射治療肝腎虧虛型KOA，可有效緩解患者膝關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，降低關(guān)節(jié)液MMP-3、IL-1及TNF-α水平，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。