郝會民 沈凌花 張英嫻 劉曉景 衛(wèi)海燕 曹冰燕

1.鄭州大學附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院內分泌遺傳代謝科（河南鄭州 450000）；2.國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院內分泌遺傳代謝科（北京 100045）

Bruck綜合征（Bruck syndrome）是一種常染色體隱性遺傳病，以反復骨折、先天性關節(jié)攣縮、身材矮小和翼狀胬肉為主要臨床特征，由FKBP10或PLOD2基因變異導致，分別命名為Bruck綜合征1型（OMIM 259450）和Bruck綜合征2型（OMIM 609220），兩型的臨床表型類似，基因型和表型尚未發(fā)現有明顯相關 性[1-2]。由于Bruck綜合征2 型臨床罕見，迄今為止國外文獻共報道26例，國內文獻尚未見報道，早期診斷和治療可以改善預后?，F回顧分析河南省兒童醫(yī)院內分泌遺傳代謝科確診的1例Bruck綜合征2 型患兒臨床及遺傳學特點，并通過文獻復習，總結Bruck綜合征2 型的臨床特征及基因變 異特點。

1 臨床資料

患兒，男，1 歲8 個月，因出生后足外翻及反復骨折，于2020年2月就診于河南省兒童醫(yī)院內分泌遺傳代謝科?；純荷蠹幢憩F為右足外翻，左下肢活動少，并異?？摁[，X 線檢查發(fā)現為左側股骨骨折，給予支具固定；6月齡時再次發(fā)生左側股骨骨折，持續(xù)支具固定，期間最長去除支具時間約1 周。1 歲4 個月因咳嗽發(fā)熱行胸部X線檢查發(fā)現左側第2、3肋骨骨折、左鎖骨骨折，未予特殊處理。此次因左側股骨骨折再入院?；純合礕 3 P 2，孕36+4周順產，出生體質量3.05 kg，生后Apgar 評分7 分。母孕期體健?；純? 月齡抬頭，就診時因佩戴支具尚不會獨坐。智力發(fā)育無異常。父母非近親婚配，父母及哥哥表型均正常，否認有家族遺傳病史。入院體格檢查：身長73 cm（

圖1 患兒手足畸形

因患兒反復骨折臨床考慮成骨發(fā)育不全，行基因檢測協助診斷。獲得患兒父母知情同意并簽署書面同意書，且經醫(yī)院倫理審查委員會批準（2021-K-023），抽取患兒及父母、哥哥外周血樣各2 mL，送武漢康圣達醫(yī)學檢驗所檢測。全外顯子測序顯示PLOD 2基因存在編碼區(qū)第17 外顯子c.1829 G>C（p.Trp 610 Ser）和第13a外顯子區(qū)域c.1559dupC（p.Val523CysfsX7）復合雜合變異，分別來源于母親和父親，哥哥攜帶c.1559 dupC 雜合變異（圖2）。參考美國醫(yī)學遺傳學和基因組學協會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）基因變異解讀指南，c.1559dupC變異為罕見變異，在千人基因組、EXAC、gnomAD 數據庫中沒有收錄，且為HGMD 數據庫已報道的致病變異，導致第521 位的氨基酸賴氨酸發(fā)生變異，隨后的氨基酸發(fā)生移碼，可能使蛋白結構不能行使正常功能，評級為致病性（PVS 1+PM 2+PP 4）；c.1829 G>C 為未報道過的變異位點，參考ACMG基因變異解讀指南，該變異位點無人群攜帶率，檢測到復合雜合致病變異位點，SIFT和Ployphen軟件提示該變異位點會對基因或基因產物造成有害影響，臨床癥狀符合，評級為可能致?。≒M2+PM3+PP3+PP4）。

圖2 PLOD2基因測序圖

治療上予口服鈣劑（元素鈣500 mg/d）、維生素D（400 IU/d）；住院期間靜脈用唑來膦酸鈉（0.1 mg/kg）治療1次，6個月后重復應用1次，目前共應用2次，以后計劃每年1 次；繼續(xù)支具固定治療3個月。每3 個月隨訪1次，至今隨訪1年。1歲11個月時身高75 cm，體質量9.2 kg，去除支具，會扶走，復查左股骨側位片骨質較前明顯好轉；2歲8個月身高79 cm，體質量 11 kg，能獨走，未再發(fā)生骨折。

2 討論

PLOD 2基因包含20個外顯子，長度為91 745 個堿基，編碼758個氨基酸。PLOD2基因可編碼 3q23-24染色體上的端肽賴氨酸羥化酶2（LH2），LH2可以羥基化I型膠原蛋白氨基末端肽和羧基末端肽中的賴氨酸殘基，這些殘基對骨細胞外基質交聯的形成至關重要，PLOD 2基因變異導致膠原末端肽的賴氨酸殘基羧基化程度缺陷，從而增加骨的脆性，導致骨折發(fā) 生[3]。膠原端肽與螺旋結構域之間的分子間共價交聯對膠原纖維強度至關重要，骨、軟骨、韌帶、肌腱等組織交聯主要通過羥基化途徑形成，因此，PLOD2變異可導致韌帶、肌腱和支持組織膠原交聯化學改變，引起關節(jié)攣縮。

以“PLOD2”、“Bruck綜合征”、“Bruck syndrome”為關鍵詞在中國知網和萬方數據庫從建庫至2020 年12 月查閱文獻，未檢索到符合條件的中文文獻，國外文獻共報道了26例患者，結合本例共27例患者。其中男16例，女11例，2例胎兒期夭折。相關表型依據出現頻次排列：多發(fā)骨折27例（100%），先天性關節(jié)攣縮17例（62.9%），脊柱側凸16例（59.2%），手指屈曲12例（44.4%），畸形足12例（44.4%），身材矮小10例（37%），藍鞏膜9例（33.3%），翼狀胬肉6例（22.2%）。27例中有類似家族史12例（44.4%）；監(jiān)測骨密度10例（37.0%）；接受膦酸鹽治療11例(40.7%)，最長應用時間5 年。27例患兒均進行了基因檢測，發(fā)現PLOD2基因變異，共發(fā)現24種不同的變異位點，分別分布在4、5、8、11、12、13a、14、16、17、18、19外顯子和4、12、18內含子中，主要集中在17外顯子，包括錯義變異、無義變異、缺失、重復和剪接位點變異，17例為純合變異，10例為復合雜合變異，均符合常染色體隱性遺傳。其中c.1856G>A(3例)和c.1559dupC（3例）可能為熱點變異[1-7]。

Bruck綜合征2 型臨床特點為先天性關節(jié)攣縮、彌漫性骨質疏松、嬰兒期或兒童早期骨骼脆弱易骨折、身材矮小、重度肢體畸形、進行性脊柱側凸和翼狀胬肉。骨折多發(fā)生于嬰兒或兒童早期，部分患兒于出生時因分娩創(chuàng)傷即發(fā)生骨折，每年3～6 次，嚴重者可達10余次，骨折通常發(fā)生在上肢和下肢骨干，包括尺骨、股骨、脛骨、腓骨等，上肢和下肢畸形是由反復骨折引起。因此Santana 等[4]提出了生長期間疾病的模式：出生時的攣縮、生長期間的骨折和隨后的畸形。在國內指南歸類于成骨發(fā)育不全中，與成骨不全表現不同的是，Bruck綜合征2型有先天性關節(jié)攣縮和翼狀胬肉，沒有聽力下降、關節(jié)韌帶松弛、牙本質發(fā)育不全和心臟瓣膜病變等表現，且成骨不全多有骨折陽性家族史[8]。目前Bruck綜合征2型尚未見報道與語言及認知發(fā)育遲滯有關[9]。

目前尚無針對致病基因變異的有效治療方法,非手術治療方法與成骨不全相同，旨在增加患者的骨密度、降低骨折率、改善骨畸形，提高患者生活質量，需要骨科、康復科、內分泌科等多學科共同協作。藥物治療選擇也是從治療其他代謝性骨病方法中借鑒，通過應用膦酸鹽抗骨吸收和促進骨合成代謝從而增加骨量，降低骨折風險[5,10-12]。一項應用唑來膦酸鹽治療Bruck綜合征2 年的前瞻性研究表明，應用劑量為0.1 mg/kg，每6個月1次，應用6個月后脊柱和髖關節(jié)BMD和Z值評分提高，骨折率顯著下降，行走能力得到改善，應用2 年后改善更為明顯，且患者對該藥具有良好的耐受性，27例患者中，接受磷酸鹽治療11例，最長治療時間5 年，末次監(jiān)測骨密度基本正常，取得了較好療效[10]。髓內釘的應用可以減少骨折次數及維持長骨功能；物理治療和矯正器的使用有助于阻止攣縮的進展，有益于患者日常活動；在藥物降低骨折風險同時配合手術矯正畸形，改善負重力線，通過脊柱融合和內固定治療脊柱畸形[13-14]，可提高患兒生活質量。PLOD2變異患者合并有骨密度降低，因此本例患兒給予補充維生素D和鈣劑[2,15]，住院期間靜脈用唑來膦酸鈉（0.1 mg/kg）治療1 次，6 個月后重復應用1次，目前共應用2次，以后計劃每年1 次，繼續(xù)支具固定治療3個月?；純好?個月隨訪1次，至今隨訪1年，1歲11個月時身高75 cm，體質量9.2 kg，去除支具，會扶走，復查左股骨側位片骨質較前明顯好轉；2 歲8個月時身高79 cm，體質量11 kg，能獨走，未再發(fā)生骨折。

Bruck綜合征2型因常合并嚴重的雙側關節(jié)攣縮，且伴有翼狀胬肉，關節(jié)功能和骨折愈合將會明顯受影響，且會增加骨折發(fā)生率，預后往往比成骨不全更差，但如果攣縮程度較輕，僅從骨折類型上難于與成骨不全相鑒別，應積極完善基因檢測明確診斷。27例中44.4%（12/27）有類似家族史，因此對于有陽性家族史者，產前診斷至關重要。

本研究顯示，Bruck綜合征2 型患者骨折發(fā)生較早，但患者第一次就診年齡往往遲于骨折發(fā)生后2～3年，明確診斷年齡甚至更晚。報道病例中臨床表現、實驗室數據未能詳細描述，但也充分說明了臨床醫(yī)師對疾病缺乏認識，因此對于反復多發(fā)骨折，合并先天性關節(jié)攣縮、手指屈曲、畸形足、脊柱側凸、藍鞏膜和翼狀胬肉等表現患者，應警惕Bruck綜合征2型的發(fā)生，盡早完善基因檢測明確診斷，盡早干預治療可改善預后。