劉 來(lái) 朱登納 田 遠(yuǎn) 張琳琳 王 亮

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 河南省婦幼保健院（河南鄭州 450000）

Snijders Blok-Campeau綜合征（Snijders Blok-Campeau syndrome，OMIM:618205，SBCS）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，2018 年首次報(bào)道，特點(diǎn)是智力障礙、發(fā)育遲緩、言語(yǔ)問(wèn)題和獨(dú)特的面部特征。SBCS 面部特征通常包括眼距較寬、瞼裂狹窄和眉毛稀疏，還包括下巴尖、前額突出、鼻梁寬、耳位低等；有些還會(huì)出現(xiàn)肌張力減退、癲癇、孤獨(dú)癥、視力問(wèn)題（包括遠(yuǎn)視和斜視）和腦外間隙增寬等[1-4]。SBCS由位于第17號(hào)染色體上的CHD3基因變異引起，CHD3是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，通過(guò)其調(diào)控基因活性的能力，在發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]。目前國(guó)際上已報(bào)道61例SBCS 患者，國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道，對(duì)于發(fā)病率國(guó)內(nèi)外均無(wú)報(bào)道。本文回顧分析1例由CHD3基因新發(fā)變異致SBCS患兒的臨床資料及基因檢測(cè)結(jié)果。

1 臨床資料

患兒，女，8 月齡時(shí)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，豎頭不穩(wěn)、不會(huì)翻身，就診于河南省婦幼保健院，頭顱磁共振成像（MRI）示雙側(cè)額顳部蛛網(wǎng)膜下腔輕度增寬、雙側(cè)側(cè)腦室顳角稍增寬；腦電圖、甲狀腺功能、聽(tīng)視覺(jué)誘發(fā)電位、多項(xiàng)遺傳代謝病篩查、染色體核型分析未見(jiàn)異常；淋巴細(xì)胞亞群分析：CD 3+40.8%，CD 3+CD 4+29.1%，CD3+CD8+8.3%，CD4+/CD8+3.5，CD19+34.4%，CD16+CD56+23.4%；體液免疫：IgM 2.53 g/L，其余指標(biāo)未見(jiàn)異常。Gesell發(fā)育評(píng)估發(fā)育商（DQ）：適應(yīng)能力61.4，大運(yùn)動(dòng)22.9，精細(xì)動(dòng)作63.9，語(yǔ)言60.2，社交行為42.2。入院診斷為全面性發(fā)育遲緩，給予運(yùn)動(dòng)療法、推拿治療、物理因子治療28天，患兒反應(yīng)、豎頭較前改善，會(huì)翻身，家屬停止康復(fù)。患兒13 月齡時(shí)因反應(yīng)遲鈍、不能獨(dú)站，再次入院?；純合档? 胎第2產(chǎn)，孕39周，因羊水污染、臀位胎行剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.35 kg，生后哭聲低弱，無(wú)窒息史，因吸入性肺炎于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，出生后未發(fā)現(xiàn)明顯黃疸?；純?～3月齡有易驚、手握拳、拇指內(nèi)收、全身松軟、頭后仰、反應(yīng)遲鈍等異常表現(xiàn)?；純焊改阁w健，非近親結(jié)婚，母孕期無(wú)異常；有一哥哥，體健。否認(rèn)家族神經(jīng)發(fā)育異常疾病及其他遺傳性疾病史?；純浩剿伢w質(zhì)差，易患支氣管炎、肺炎、消化不良等疾病。入院體格檢查：體質(zhì)量10.5 kg，頭圍48 cm，前囟1 cm×1 cm；眼距寬，鼻梁寬，眼裂小，耳位低，眉毛稀疏；心、肺、腹無(wú)異常；追視、追聽(tīng)稍遲，不易逗笑，無(wú)意識(shí)發(fā)“ba、ma”音；豎頭欠穩(wěn)，可翻身至側(cè)臥位，直腰坐，側(cè)方平衡反射、后方平衡反射未引出，肘支撐，不能爬，雙手精細(xì)動(dòng)作差，不能獨(dú)站，四肢肌力Ⅳ級(jí)，生理性反射存在，雙側(cè)巴氏征（－）。

患兒眼距寬，鼻梁寬，眼裂小，耳位低，眉毛稀疏，遺傳性疾病可疑，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核及家屬知情同意，抽取患兒及其父母外周血各2 mL，經(jīng)全外顯子組高通量測(cè)序檢測(cè)技術(shù)和全基因組拷貝數(shù)變異（copy number variation sequencing，CNV-seq）檢測(cè)技術(shù)（北京貝瑞和康醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室），根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南，針對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)利用Anno變異位點(diǎn)注釋解讀軟件和XYGeneRanger 變異位點(diǎn)檢測(cè)軟件進(jìn)行分析，檢測(cè)到患兒存在CHD 3基因：NM_ 001005273，c.3709T>C（p.F1237L）雜合變異（圖1），判讀為疑似致病（PS2+PM2+PP2+PP3），與常染色體顯性遺傳疾病SBCS相關(guān)。PS2：該變異為家系樣本中經(jīng)雙親驗(yàn)證的新生變異；PM2：該變異在人類(lèi)外顯子數(shù)據(jù)庫(kù)（ExAC）、參考人群千人基因組（1000 G）和人群基因組變異頻率數(shù)據(jù)庫(kù)（gnomAD）中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)；PP 2：該基因錯(cuò)義變異是造成相關(guān)疾病表型的常見(jiàn)機(jī)制，且良性錯(cuò)義變異比例低；PP3：經(jīng)多種統(tǒng)計(jì)方法預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示該變異對(duì)基因或基因產(chǎn)物造成有害影響。一代測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果顯示：患兒CHD3基因存在c.3709 T>C 雜合變異，父親和母親均未發(fā)生變異。查詢(xún)現(xiàn)有HGMD、ClinVar 數(shù)據(jù)庫(kù)，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。后抽取患兒哥哥靜脈血2 mL，采用DNA序列分析法進(jìn)行臨床全外顯子組檢測(cè)，提示不存在CHD 3基因c.3709T＞C變異（圖1）。

圖1 患兒及父母、哥哥CHD3基因測(cè)序圖

患兒認(rèn)知、言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，具有獨(dú)特的面部特征，頭顱MRI 提示雙側(cè)額顳部蛛網(wǎng)膜下腔輕度增寬，全外顯子組檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CHD 3基因新發(fā)變異，確診為SBCS?；純?歲3個(gè)月復(fù)查Gesell發(fā)育量表評(píng)估DQ：適應(yīng)能力70.9，大運(yùn)動(dòng)54.4，精細(xì)動(dòng)作74.1，語(yǔ)言68.4，社交行為65.2，目前在繼續(xù)康復(fù)治療中。

2 討論

以“Snijders Blok-Campeau”、“CHD3”為檢索詞在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI、Pubmed中檢索（截止2021年3月），檢索到關(guān)于CHD3基因變異導(dǎo)致兒童SBCS文獻(xiàn)4篇[1-4]，共61例。患者主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、智力障礙、言語(yǔ)遲緩、張力減退和獨(dú)特的面部特征。面部特征包括大頭畸形、前額突出、眼距過(guò)寬、眉毛稀疏、眼裂狹窄、鼻梁寬、鼻突出、上唇薄、下巴尖等，成年后前額突出、鼻突出、下巴尖更加明顯。頭顱MRI 可見(jiàn)腦外間隙增寬、髓鞘發(fā)育延遲。此外還可以出現(xiàn)孤獨(dú)癥譜系障礙、過(guò)度友好、關(guān)節(jié)脫位/松弛、腹股溝或臍疝、隱睪、皮膚干燥、下肢不對(duì)稱(chēng)、趾甲畸形、紅痣、雞胸、牙齒異常、腎發(fā)育不全等癥狀。61例SBCS 患者中47例（77%）CHD3基因變異是新發(fā)變異，絕大多數(shù)為錯(cuò)義變異，少數(shù)為剪接變異、截?cái)嘧儺愐约癈HD3重復(fù)/缺失等，一些變異也在患者同樣患病的母親或兄弟中發(fā)現(xiàn)。新發(fā)錯(cuò)義變異多位于編碼蛋白的ATP酶/解旋酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)（熱點(diǎn)位置），該結(jié)構(gòu)域通過(guò)ATP酶活性為核小體重塑提供能量，影響高度保守的氨基酸，通過(guò)干擾編碼蛋白的染色體重塑活動(dòng)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙?；谌S建模和功能分析，多種CHD3變異會(huì)干擾染色質(zhì)重塑能力，發(fā)生在CHD3熱點(diǎn)位置的變異和其他類(lèi)型的CHD3變異在表型上沒(méi)有明顯差異。

本例患兒以全面性發(fā)育遲緩為診斷入院，全面性發(fā)育遲緩是指嬰幼兒運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言或認(rèn)知中有2 項(xiàng)或2項(xiàng)以上標(biāo)志性的發(fā)育指標(biāo)/里程碑沒(méi)有達(dá)到相應(yīng)年齡段應(yīng)有的水平，是暫時(shí)性/過(guò)渡性、癥狀描述性診斷，發(fā)病與圍生期、嬰兒期因素和遺傳性疾病有關(guān)。值得注意的是，一些基因病早期主要表現(xiàn)為全面性發(fā)育遲緩[6]。因本例患兒具有獨(dú)特的面部特征：眼距寬，鼻梁寬，眼裂小，耳位低，眉毛稀疏（未得到患兒父母書(shū)面許可使用患兒照片），完善基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CHD 3基因的新發(fā)變異c.3709T>C，確診為SBCS。本例患兒的變異既往未曾報(bào)道，為23號(hào)外顯子錯(cuò)義變異，計(jì)算機(jī)軟件（REVEL，SIFT，CADD，Polyphen-2 and Mutation taster）分析預(yù)測(cè)該變異對(duì)基因或基因產(chǎn)物造成有害影響。

染色質(zhì)重塑是調(diào)節(jié)真核生物基因表達(dá)的重要機(jī)制，染色質(zhì)調(diào)節(jié)域解旋酶D N A 結(jié)合蛋白（chromodomain helicase DNA-binding protein，CHD）是一類(lèi)ATP依賴(lài)型染色質(zhì)重塑復(fù)合物，存在于從酵母到人類(lèi)的許多物種當(dāng)中，是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，并在發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，CHD 與人類(lèi)許多疾病有關(guān)[5,7]。根據(jù)附加序列基序，CHD 家族又被細(xì)分為三個(gè)亞家族：亞家族1（CHD1-2）、亞家族2（CHD3-5）、亞家族3（CHD 6-9）[8]。CHD 3 和CHD 4 是核小體重塑與去乙?；福╪ucleosome remodeling and deacetylation，NuRD）復(fù)合物的亞基，和其他重塑因子構(gòu)成NuRD復(fù)合體的關(guān)鍵部分[9]。NuRD 廣泛參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞發(fā)育和細(xì)胞周期調(diào)控等一系列生命活動(dòng)，發(fā)揮著重要的作用[10-11]，其活性的改變可導(dǎo)致發(fā)育缺陷、腫瘤及加速衰老[12-14]。CHD 3的變異與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)，另外還與腹股溝疝、語(yǔ)言失用[13]和牙根發(fā)育[15]有關(guān)，其致病變異主要涉及酶功能的破壞。CHD 3 蛋白也被認(rèn)為是叉頭框蛋白P 2（forkhead box P2，F(xiàn)OXP2）轉(zhuǎn)錄因子的最重要的相互作用因子之一[16]。FOXP 2基因是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)與言語(yǔ)相關(guān)的第一個(gè)基因，F(xiàn)OXP 2 功能異常可導(dǎo)致一系列言語(yǔ)和語(yǔ)言障礙，包括言語(yǔ)失用癥（childhood apraxia of speech，CAS），伴或不伴運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩和認(rèn)知障礙[17]。

值得注意的是，上述報(bào)道35例SBCS患者的文獻(xiàn)提示，患者言語(yǔ)發(fā)育延遲，開(kāi)口說(shuō)話(huà)的平均年齡為2歲10個(gè)月（1.5～5.5 歲）；言語(yǔ)相關(guān)問(wèn)題包括構(gòu)音障礙、CAS、口腔運(yùn)動(dòng)障礙和口吃，表達(dá)性語(yǔ)言比接受性語(yǔ)言受影響更大。1例患者在3歲時(shí)診斷為嚴(yán)重CAS，使用手語(yǔ)進(jìn)行溝通，語(yǔ)言表達(dá)能力有嚴(yán)重問(wèn)題，但語(yǔ)言理解能力相對(duì)正常[1]；另24例患者及個(gè)案報(bào)道患者也均存在言語(yǔ)問(wèn)題[2-4]。本例患兒也存在言語(yǔ)發(fā)育遲緩，兩次Gesell發(fā)育量表評(píng)定語(yǔ)言DQ分別為60.2、68.4；而大運(yùn)動(dòng)DQ 分別為22.9、54.4，說(shuō)明經(jīng)康復(fù)治療患兒大運(yùn)動(dòng)進(jìn)步尚可，語(yǔ)言發(fā)育進(jìn)步緩慢，提示語(yǔ)言預(yù)后不良。

多種CHD 3基因變異均可致SBCS，對(duì)于有獨(dú)特面部特征的全面發(fā)育遲緩患兒應(yīng)盡早完善基因檢測(cè)，并采用客觀的方法進(jìn)行有效、準(zhǔn)確評(píng)估，有助于明確診斷、制定康復(fù)計(jì)劃及評(píng)價(jià)療效。