彭 瑾，付夢迪，張 溪，申祥瑞，錢秋紅，韓 賽，趙 穎，步華磊，張友忠*

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科，濟(jì)南 250012；2.山東大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250012)

1 病例簡介

患者，女，31歲，2014年10月因“宮頸非角化鱗狀細(xì)胞癌Ⅱa2”行經(jīng)腹廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，保留雙側(cè)附件。術(shù)后病理示:宮頸中低分化鱗狀細(xì)胞癌,腫物切面積4cm×2.5cm,侵達(dá)頸管壁約4/5,左右宮旁及陰道壁斷端未查見癌;左髂血管淋巴結(jié)查見轉(zhuǎn)移。根據(jù)宮頸癌NCCN指南，應(yīng)給予術(shù)后放化療，患者強(qiáng)烈拒絕放療，術(shù)后行多西他賽+卡鉑靜脈化療3周期，療效達(dá)到完全緩解(complete response,CR)。2018年11月患者復(fù)查鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC) 10.24μg/L，自述右側(cè)腹部疼痛伴腿部腫脹1+月。盆腔CT示：盆腔偏右見團(tuán)塊狀軟組織密度影，最大截面積約為5.4cm×4.4cm；雙側(cè)腹股溝見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。因“宮頸癌第一次復(fù)發(fā)”行腹腔轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)+右側(cè)附件切除術(shù)+雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)?；颊吣挲g35歲，仍給予保留健側(cè)卵巢組織。術(shù)后病理示:(右盆腔包塊)為宮頸鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)未查見轉(zhuǎn)移癌。術(shù)后給予紫杉醇脂質(zhì)體+洛鉑靜脈化療2周期，盆腔姑息性放療25次，紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑靜脈化療4周期，2019年5月結(jié)束治療，最終療效為部分緩解(partial response,PR)。2019年8月患者復(fù)查鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)：16.15μg/L。CT示：膀胱右側(cè)見軟組織密度，約34mm×24mm?？紤]宮頸癌第二次復(fù)發(fā)，給予吉西他濱+順鉑化療2周期后，復(fù)查CT示：膀胱右側(cè)見軟組織密度，較前略增大，約32mm×47mm。2019年10月復(fù)查盆腔MRI示：右側(cè)盆腔見團(tuán)塊狀，病變長徑約65mm；尿道右緣見團(tuán)塊樣略不規(guī)則，長徑約32mm。腫瘤學(xué)評(píng)估為病情進(jìn)展(progressive disease,PD)(圖1、圖2A)。

圖1 PD-1單抗治療至后線化療期間靶病灶長徑總和的變化

圖2 復(fù)發(fā)性宮頸癌患者抗腫瘤治療過程中的MR影像變化A：PD-1入組前(2019-10)基線(A1髂血管旁病灶長徑：65mm；A2尿道旁病灶長徑：32mm)；B：PD-1治療中(2020-03)療效：PR(B1髂血管旁病灶長徑：29mm；B2尿道旁病灶長徑：38mm)；C：PD-1出組時(shí)(2020-04)療效：SD(C1髂血管旁病灶長徑：15mm；C2尿道旁病灶長徑：64mm)；D：出組化療時(shí)(2020-08)療效：PR(D1髂血管旁病灶長徑：28.5mm；D2尿道旁病灶長徑：30.4mm)

經(jīng)患者及家屬知情同意后，患者于2019年10月參加嘉和生物藥業(yè)有限公司關(guān)于杰諾單抗注射液(GB226)治療含鉑方案化療失敗的PD-L1陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的有效性及安全性的II期臨床研究。2019年11月至2020年4月，每兩周1次，劑量(mg)=體重(kg)×3，共行PD-1單抗(杰諾單抗)注射液免疫治療9次。治療期間，2020年3月行盆腔MRI評(píng)估示：右側(cè)盆壁及尿道周圍病灶，長徑約為38mm；右側(cè)髂血管旁病灶長徑約為29mm。療效為PR(圖1、圖2B)。2020年4月MRI示：右側(cè)盆壁髂血管旁病灶長徑約15mm，包繞尿道腫塊長徑約64mm(圖1、圖2C)。同時(shí)，患者出現(xiàn)排尿困難，尿潴留，給予留置導(dǎo)尿管。影像學(xué)評(píng)估為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，因臨床癥狀進(jìn)展，患者退出PD-1單抗免疫治療臨床試驗(yàn)?；颊咴赑D-1單抗免疫治療過程中出現(xiàn)潮熱、皮疹、尿路感染、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等不良反應(yīng)，密切觀察和對(duì)癥處理后即可恢復(fù)，未出現(xiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)，未因藥物不良反應(yīng)降低藥物劑量或停藥。

患者退出臨床試驗(yàn)后于2020年4月24日開始給予鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液(PLD)+奈達(dá)鉑靜脈化療，化療后自覺疼痛減輕，排尿通暢，于2020年5月18日拔除導(dǎo)尿管。隨后，行PLD +奈達(dá)鉑方案28天/周期靜脈化療。2020年8月復(fù)查MRI示：尿道周圍異常信號(hào)，考慮腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，腫塊長徑約30.4cm，范圍較(2020年4月)明顯縮小。影像學(xué)評(píng)估療效為PR(圖1、圖2D)。

2 討 論

宮頸癌是全球第四常見的惡性腫瘤，并且是造成全球女性死亡的第四大原因[1]。在局部晚期宮頸癌中，Ⅲa期5年生存率為35%，Ⅲb期為32%，IVa期為16%[2]。本例患者是局部晚期宮頸癌IIa2期，根據(jù)宮頸癌NCCN指南[3]，本例患者在初次宮頸癌根治術(shù)后，應(yīng)進(jìn)行放化療，然而患者因個(gè)人原因強(qiáng)烈拒絕放療。曹澤毅等[4]曾對(duì)全國61所醫(yī)院的1753例治療后1年內(nèi)未控與復(fù)發(fā)婦科腫瘤患者行回顧性分析，結(jié)果顯示428例未控與復(fù)發(fā)的宮頸癌患者中,396例行放療,放療劑量適當(dāng)者157例,僅占36.68%。孟志英等[5]研究顯示，未行規(guī)范治療的宮頸癌患者的5年生存率更低，同時(shí)局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更高。因此，規(guī)范治療方案是提高宮頸癌患者生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后的重要措施。

對(duì)于復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療，根據(jù)NCCN指南[3]，一般認(rèn)為局部復(fù)發(fā)既往無放療史或復(fù)發(fā)灶位于既往放療野外，可手術(shù)切除病灶，再行放療+含鉑方案化療±近距離放療。本例患者年輕且無放療病史，初次復(fù)發(fā)后，給予再次手術(shù)治療及放化療,臨床療效達(dá)到PR。因化療副作用中斷治療3個(gè)月后，給予吉西他濱聯(lián)合順鉑化療，臨床療效出現(xiàn)PD,考慮鉑耐藥。對(duì)于多線化療后進(jìn)展的宮頸癌患者，均存在反應(yīng)率低，反應(yīng)時(shí)間短的問題[6]。根據(jù)宮頸癌NCCN指南，PD-L1陽性患者可嘗試PD-1單抗免疫治療。本例患者腫瘤組織切片免疫組化提示PD-L1檢測陽性，入組嘉和生物藥業(yè)有限公司關(guān)于杰諾單抗注射液(GB226)治療含鉑方案化療失敗的PD-L1陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的有效性及安全性的Ⅱ期臨床研究。

PD-1單抗免疫治療持續(xù)6個(gè)月，期間無明顯不良反應(yīng)，同時(shí)延長無鉑間期，之后出現(xiàn)臨床進(jìn)展退出臨床試驗(yàn)，改用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(PLD)加奈達(dá)鉑方案化療。在婦科腫瘤方面，PLD已被批準(zhǔn)用于治療難治性卵巢癌，但在宮頸癌的治療方面，國內(nèi)研究還較為匱乏。Rose等[7]的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，在接受PLD治療的晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者中，11.1%的患者達(dá)到部分緩解，未觀察到4級(jí)不良反應(yīng)。Le等[8]多中心研究采用卡鉑聯(lián)合PLD治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)及總體生存期(overall survival，OS)分別為22.9和49.1個(gè)周，總體緩解率為33%。在《婦科惡性腫瘤聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星臨床應(yīng)用專家共識(shí)》中[9]，PLD 聯(lián)合或不聯(lián)合卡鉑被推薦用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性子宮頸癌。

本例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者在鉑耐藥后，經(jīng)PD-1單抗免疫治療結(jié)束后，再次使用PLD聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療，腫瘤評(píng)估達(dá)到PR。證實(shí)PLD在復(fù)發(fā)性宮頸癌中具有一定療效，同時(shí)提示免疫治療可能逆轉(zhuǎn)鉑耐藥，而PD-1單抗續(xù)貫化療可作為復(fù)發(fā)性宮頸癌患者治療的一個(gè)選擇。研究表明[10],內(nèi)源抗腫瘤介質(zhì)(如干擾素 γ)或化療誘導(dǎo)下某些腫瘤細(xì)胞可高表達(dá) PD-L1，抑制T淋巴細(xì)胞活性。PD-1抗體應(yīng)用于PD-L1陽性的宮頸癌腫瘤，通過阻斷化療藥物引起的 PD-L1/PD-1 通路激活，可能增加對(duì)化療藥物敏感性或者逆轉(zhuǎn)化療耐藥。宮頸癌術(shù)后化療的療效除了與腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性有關(guān)外，還與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)，PD-1 與腫瘤細(xì)胞的PD-L1結(jié)合，會(huì)抑制T細(xì)胞并阻斷腫瘤免疫應(yīng)答，同時(shí)影響整個(gè)腫瘤免疫微環(huán)境的改變，從而影響預(yù)后[11-12]。

因此，仍需進(jìn)行多中心大樣本前瞻性臨床研究，進(jìn)一步探索PD-1單抗續(xù)貫化療應(yīng)用于復(fù)發(fā)性宮頸癌的有效性，以及PLD用于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的有效率，遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為患者提供個(gè)體化治療，獲得最大的生存獲益，以推動(dòng)宮頸癌的精準(zhǔn)治療。