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        胎兒超聲異常行產前篩查與診斷的初步探討*

        2021-11-17 05:03:00陳英蘋劉建兵
        現代婦產科進展 2021年10期

        陳英蘋,周 琴,史 燁,張 玢,王 晶,劉建兵

        (南京醫(yī)科大學附屬常州市婦幼保健院,常州 213003)

        胎兒超聲是產前篩查與診斷的重要方法,對診斷胎兒染色體異常有重要的指導意義。胎兒超聲異常主要包括結構異常和軟指標異常兩大類型。對于超聲結構異常,歐美及我國先后發(fā)表指南,推薦染色體微陣列技術(chromosomal mlcroarray analysis,CMA)作為首選的診斷方法[1-4]。而對于超聲軟指標異常是否需行介入性產前診斷,可否采用孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查(non-invasive prenatal testing,NIPT),存有較大爭議[5]。本研究回顧分析了本中心胎兒超聲異常產前篩查與診斷及隨訪結果,探討CMA及NIPT技術在胎兒超聲異常產前篩查與診斷中的應用價值。

        1 材料與方法

        1.1 一般資料 2016年1月至2020年6月因胎兒超聲異常在常州市婦幼保健院產前診斷中心就診,知情同意自愿接受羊水產前診斷,進行核型分析和(或)CMA檢測的孕婦,共356例,均為單胎妊娠,孕齡17~30周,年齡20~47歲。選取同期因單一超聲軟指標異常(單枚左心室強光點、脈絡膜囊腫、單臍動脈),知情同意拒絕羊水產前診斷、自愿選擇NIPT的單胎非高齡孕婦415例,孕齡15~26周,年齡20~34歲。

        1.2 研究方法

        1.2.1 胎兒超聲檢查 胎兒超聲異常包括超聲結構異常及軟指標異常。使用超聲設備為G60S彩色多普勒超聲診斷儀(德國西門子公司),診斷標準參考《胎兒畸形產前超聲診斷學》[6]及相關文獻指南[7]。涉及胎兒超聲結構異常包括:神經系統(tǒng)畸形、顏面頸部畸形、呼吸系統(tǒng)畸形、心血管系統(tǒng)畸形、消化系統(tǒng)畸形、泌尿系統(tǒng)畸形、骨骼系統(tǒng)畸形、多發(fā)畸形、羊水量異常、胎兒生長受限、其他畸形(胎兒水腫及腫瘤)。涉及胎兒超聲軟指標異常包括:NT/NF增厚、側腦室輕度增寬、脈絡膜囊腫、鼻骨發(fā)育不良、心室強光點、腸管回聲增強、單臍動脈、三尖瓣反流。

        1.2.2 NIPT檢測 孕婦知情同意后,采集外周血10mL置于EDTA抗凝管,4h以內分離血漿,使用QIAamp Circulating Nucleic Acid Kit(德國Qiagen公司)試劑盒提取血漿游離DNA,構建文庫。采用Illumina NextSeq500測序平臺進行測序,獲得不低于400M的有效reads數,平均每個樣本不低于4M的reads。運行序列比對軟件BWA map將測序所得序列比對至人類基因組參考序列圖譜。使用自有軟件BGPDv2.0.1針對比對結果進行每條染色體序列個數統(tǒng)計。計算每條染色體reads所占比例(%hrN),并計算各個染色體Z值。利用Z值評估樣本的實際患病情況(cutoff:|Z|=3)[8]。

        1.2.3 CMA檢測 對超聲異常及NIPT結果異常孕婦均進行產前遺傳咨詢,經知情同意后在超聲引導下行羊膜腔穿刺術,羊水標本提取DNA,依次進行酶切消化、連接、PCR擴增、產物純化、定量、片段化處理、標記、雜交等過程,洗滌脫色,AffymetrixCytoScan750k芯片掃描獲得數據,并對所得的原始數據進行分析。參照國際基因組CNV多態(tài)性數據庫DGV、OMIM、DECIPHER、ISCA等數據庫以及相關文獻判讀CNVs。結果解讀報告嚴格按美國醫(yī)學遺傳學會指南。

        1.2.4 隨訪 采用病案查詢和電話等方式對妊娠結局、新生兒健康狀況進行隨訪。

        2 結 果

        2.1 胎兒超聲異常產前診斷結果 356例因胎兒超聲異常接受產前診斷的孕婦共檢出44例致病性異常,異常率12.36%(44/356),其中非整倍體異常30例(8.43%),致病性微缺失或微重復14例(3.93%)。根據超聲異常分類,多發(fā)畸形異常率最高,達41.67%,其他依次為羊水量異常(1/4)、骨骼系統(tǒng)畸形(2/10)、神經系統(tǒng)畸形(1/7)。其中多發(fā)畸形、軟指標陽性、羊水量異常以非整倍體異常為主,而神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)則以致病性拷貝數變異(PCNV)為主(表1)。

        表1 不同類型胎兒超聲異常產前診斷結果一覽表

        180例超聲軟指標陽性孕婦共檢出22例致病性異常,檢出率為12.22%(22/180),包括17例(9.39%)非整倍體異常,5例(2.94%)致病性微缺失或微重復。NT/NF增厚異常率最高,達19.6%(12/61),其他依次為腸管回聲增強(1/7)、鼻骨發(fā)育不良(5/42)、多種軟指標異常(3/28)、側腦室輕度增寬(1/22),單純性脈絡膜囊腫、心室強光點、單臍動脈、三尖瓣返流未發(fā)現異常。見表2。

        表2 不同類型超聲軟指標產前診斷結果

        2.2 單一超聲軟指標異常的NIPT結果 在文獻及上述研究結果的基礎上,我們對3種單一胎兒超聲軟指標陽性孕婦在充分知情同意后謹慎選擇NIPT技術,共415例孕婦,包括198例脈絡膜囊腫、184例心室強光點和33例單臍動脈。經NIPT檢測,胎兒單純脈絡膜囊腫孕婦中,2例NIPT提示18-三體高風險,后經羊水產前診斷確診(表3)。其余已隨訪的387例病例中,除1例單臍動脈孕婦妊娠20周發(fā)生難免流產外,暫未發(fā)現結局不良病例,出生新生兒隨訪中暫未出現T21/T18/T13漏診病例。

        表3 不同單一超聲軟指標異常的NIPT結果

        3 討 論

        無創(chuàng)傷、可重復的超聲篩查是產前篩查與診斷的重要手段,在出生缺陷防治方面發(fā)揮巨大作用[9],它通過檢查出染色體異??赡芩碌幕位蛳嚓P細微結構變化,再行介入性產前診斷,從而診斷出胎兒有無染色體異常。傳統(tǒng)的染色體核型分析需要進行細胞培養(yǎng),耗時長,分辨率低,只能檢測出5~10Mb的染色體片段的重復和缺失,而CMA則能檢測出染色體微缺失、微重復等細微結構異常,目前已廣泛應用于超聲檢查異常的胎兒中[10]。本研究中,356例超聲異常共檢出44例致病性異常,包括非整倍體30例(8.43%),致病性微缺失或微重復14例(3.93%),CMA檢測增加了31.82%(14/44)染色體異常的發(fā)現。由此可見,CMA檢測是超聲異常的產前診斷的關鍵方法,可有效提高致病性異常檢出率,起著重要作用。

        胎兒軟指標是指超聲發(fā)現胎兒微小的、一過性存在的非結構性改變,對胎兒染色體異常有提示作用[11]。但迄今為止,關于單純性胎兒軟指標產前診斷的研究報道甚少。本研究180例超聲軟指標陽性樣本中,共檢出22例致病性異常,檢出率為12.22%(22/180)。異常率最高為NT/NF增厚(19.6%),其他依次為腸管回聲增強(14.28%)、鼻骨發(fā)育不良(11.90%)、多種軟指標異常(10.71%)、側腦室輕度增寬(4.55%)。故對于異常率較高的軟指標異常(如NT/NF增厚、腸管回聲增強、鼻骨發(fā)育不良)或合并多個軟指標異常,建議直接行介入性產前診斷。然而本研究臨床數據尚有限,有待進行更深入、更大樣本量的研究。

        NIPT作為一項新型的產前非侵入性高精度篩查方法,對于檢測胎兒21-三體和18-三體檢測具有較高的敏感性和準確性,其結果與染色體核型分析具有較高的一致性[12]。本研究根據以往臨床研究結果,在充分知情同意下對單一超聲軟指標異常(脈絡膜囊腫、心室強光點、單臍動脈)拒絕行羊水產前診斷而要求行NIPT,結果顯示,198例脈絡膜囊腫樣本中發(fā)現2例18-三體綜合征,異常率1.01%,184例心室強光點及33例單臍動脈樣本中未發(fā)現結果異常。而表2行產前診斷的脈絡膜囊腫、心室強光點、單臍動脈樣本中,結果亦未發(fā)現異常。正常胎兒脈絡膜囊腫發(fā)生率為1%~2%,并于孕26周消失,故早期發(fā)現單純的脈絡膜囊腫,可動態(tài)觀察,若存在其他高危因素可再考慮行產前診斷。胎兒軟指標陽性染色體異常多見于非整倍異常,NIPT對于檢測常見的21-三體、18-三體均具有較高的準確性,且隨著目前測序深度的不斷增加、信息分析方法的逐漸優(yōu)化,NIPT對染色體部分微缺失微重復亦有一定的檢出率。故對于單一的脈絡膜囊腫、心室強光點、單臍動脈可先行NIPT,從而減少侵入性產前診斷所帶來的流產、感染等風險。

        綜上所述,CMA技術可顯著提高胎兒超聲異常產前診斷的異常染色體檢出率,可作為首選方法。胎兒超聲軟指標異常因類型不同,染色體異常檢出率存在明顯差異,故在實際臨床工作中產前診斷醫(yī)師應綜合評估分析,選擇適宜的產前診斷技術。對于致病性CNV較低的單一軟指標陽性,亦可考慮先行NIPT,同時加強后期圍產期的監(jiān)護。

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