中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)
手術(shù)治療、放射治療(放療)和化學(xué)治療(化療)是婦科惡性腫瘤的三大經(jīng)典治療方法,其中化療屬于全身治療,在綜合治療中占有不可或缺的地位。鉑類藥物是作用機(jī)制獨(dú)特的廣譜抗癌化療藥物,以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是婦科惡性腫瘤化療的基本方案。雖然鉑類藥物在臨床上應(yīng)用廣泛,但長期以來,缺乏婦科腫瘤鉑類藥物臨床應(yīng)用的指南共識(shí)。為此,中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)專家組在循證基礎(chǔ)上制定《婦科腫瘤鉑類藥物臨床應(yīng)用指南》(以下簡(jiǎn)稱本指南)。
本指南采用以下推薦級(jí)別(表1),無特殊說明者推薦級(jí)別均為2A類。
表1 推薦級(jí)別及其代表意義
1.1 鉑類藥物研發(fā)歷程和分類 鉑類藥物的研發(fā)始于20世紀(jì)60年代。臨床上常用的鉑類藥物包括順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑和洛鉑。1978年,第一代鉑類藥物順鉑(cisplatin)在美國上市。順鉑抗腫瘤活性強(qiáng),被廣泛用于多種實(shí)體瘤的常規(guī)治療。然而,其原發(fā)或繼發(fā)性耐藥,以及嚴(yán)重的不良反應(yīng)等是臨床應(yīng)用需要克服的問題[1]。第二代鉑類藥物研發(fā)的主要目標(biāo)是減少或消除順鉑的嚴(yán)重腎毒性。1986年和1995年,卡鉑(carboplatin)和奈達(dá)鉑(nedaplatin)分別在美國和日本獲批上市。經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后,卡鉑在保持抗腫瘤效果基本不變的情況下,其毒性大大降低,特別是腎毒性得到較大改善,極大地拓展了適用人群,但卡鉑與順鉑存在交叉耐藥。第三代鉑類藥物的研發(fā)主要針對(duì)鉑類藥物交叉耐藥,奧沙利鉑(oxaliplatin)和洛鉑(lobaplatin)分別于1996年和2005年在法國和中國上市,與順鉑無交叉耐藥。
四價(jià)鉑、反式鉑和鉑輸送載體研究是鉑類藥物創(chuàng)新性研發(fā)的重要發(fā)展方向。
1.2 鉑類藥物的藥理特點(diǎn)、作用機(jī)制和適應(yīng)證 鉑類藥物為細(xì)胞周期非特異性化療藥物。鉑類化合物的主要作用機(jī)制是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞,在胞內(nèi)生成水合絡(luò)離子,形成鉑-DNA復(fù)合物,引起DNA合成受阻,從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。目前應(yīng)用的第三代鉑類藥物在藥理特點(diǎn)和不良反應(yīng)方面均有所不同(表2)。
表2 三代鉑類藥物的藥理特點(diǎn)和不良反應(yīng)比較
1.2.1 第一代鉑類藥物 順鉑給藥后90%通過腎臟排泄,不足10%通過膽道排泄。順鉑的腎毒性、耳毒性、消化道毒性、神經(jīng)毒性均較強(qiáng)。腎毒性是主要的劑量限制性毒性反應(yīng),主要表現(xiàn)為腎小管損傷,可導(dǎo)致血尿素氮和血清肌酐水平升高。腎功能損害通常在用藥后10~20d達(dá)最高峰,多次高劑量和短期內(nèi)重復(fù)使用可導(dǎo)致不可逆性腎損傷,給藥前后給予水化增加尿量可以減輕腎毒性。順鉑的臨床應(yīng)用廣泛,通常與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用,也可作為放療增敏劑,是子宮頸癌的首選鉑類藥物。
1.2.2 第二代鉑類藥物 卡鉑是順鉑的衍生物,其化學(xué)穩(wěn)定性好,溶解度高??ㄣK與DNA作用后,形成交聯(lián)和解除交聯(lián)的速度均較順鉑慢。卡鉑的血漿清除過程呈雙相,清除較順鉑慢,卡鉑通過尿液排泄較順鉑多。與順鉑不同,卡鉑較少與血漿蛋白結(jié)合,主要通過腎小球?yàn)V過,當(dāng)肌酐清除率<60mL/min時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量??ㄣK的主要毒性反應(yīng)為骨髓抑制,尤其以血小板減少最為明顯,具有劑量限制性。卡鉑的其他非血液學(xué)毒性(胃腸道毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性和耳毒性)均低于順鉑??ㄣK目前被用于多種聯(lián)合化療方案,與紫杉醇聯(lián)合化療是卵巢癌的首選方案。
奈達(dá)鉑水溶性好,腎毒性較順鉑和卡鉑降低。奈達(dá)鉑的劑量限制性毒性為骨髓抑制,其血小板減少較常見。脫發(fā)也是其常見的不良反應(yīng)。
1.2.3 第三代鉑類藥物 第三代鉑類藥物與順鉑無交叉耐藥。奧沙利鉑是第一種對(duì)結(jié)腸癌有顯著療效的鉑類藥物。臨床上常與5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。奧沙利鉑是黏液性卵巢癌的首選鉑類藥物,也是復(fù)發(fā)性卵巢癌可選擇的藥物。奧沙利鉑可導(dǎo)致較嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變,與順鉑和卡鉑相比,其對(duì)胃腸道、肝腎功能和骨髓的影響明顯減輕。
洛鉑水溶性較好,腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性均較輕,最常見的劑量限制性毒性是骨髓毒性,特別是血小板減少較為明顯。臨床應(yīng)用時(shí)通常不需水化。
婦科惡性腫瘤主要包括子宮頸癌、卵巢惡性腫瘤、子宮體惡性腫瘤、外陰癌和陰道癌以及滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,化療是其主要的治療手段之一,以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是婦科惡性腫瘤最常用的化療方案。以下將以前瞻性臨床研究結(jié)果為主要依據(jù),總結(jié)以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療在婦科惡性腫瘤不同瘤種、不同治療階段、不同病理類型中的治療原則、用藥方案等。
2.1 子宮頸癌 子宮頸癌早期治療以手術(shù)為主,中晚期治療以放療為主?;熆捎糜谕椒呕煛⑿螺o助化療、輔助性化療、晚期和復(fù)發(fā)病例的挽救性化療及特殊病理類型的化療。
2.1.1 根治性同步放化療 根治性同步放化療用于Ⅰb3~Ⅳa期[2018版國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,F(xiàn)IGO)分期]子宮頸癌。多項(xiàng)隨機(jī)臨床研究表明,在Ⅰb3~Ⅳa期子宮頸癌中,相比于單純放療,含順鉑的同步放化療治療方案可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)30%~50%[2-7]。GOG120研究結(jié)果顯示,與順鉑+氟尿嘧啶相比,順鉑單藥作為同步化療方案的毒性較低,且療效相當(dāng)[6];也有研究證實(shí)卡鉑作為同步化療方案,與順鉑療效無顯著差異且患者耐受性較好[8]。
基于以上證據(jù),根治性同步放化療的化療方案首選順鉑單藥(1類),每周給藥,對(duì)順鉑不能耐受者可使用卡鉑(表3)。
表3 子宮頸癌根治性同步放化療的化療方案
2.1.2 新輔助化療 子宮頸癌新輔助化療一直存有爭(zhēng)議。多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示,在局部晚期(2018版FIGO分期Ⅰb3~Ⅱb期)子宮頸鱗癌中同步放化療(順鉑為基礎(chǔ))的5年無病生存率優(yōu)于新輔助化療后再行根治性手術(shù)[9-10]。子宮頸癌對(duì)化療有較高的反應(yīng)率(70%~85%),在手術(shù)前行新輔助化療可縮小腫瘤,并減少微轉(zhuǎn)移,以利于后續(xù)手術(shù)的進(jìn)行,降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。與直接手術(shù)相比,新輔助化療后再手術(shù)能否改善患者預(yù)后目前尚難定論。此外,多項(xiàng)回顧性研究報(bào)道新輔助化療可用于早期子宮頸癌保留生育功能手術(shù)之前,以縮小病灶和手術(shù)范圍,改善妊娠結(jié)局。新輔助化療方案多選用順鉑+紫杉醇,一般2~3個(gè)療程。
基于以上證據(jù),僅推薦在臨床試驗(yàn)中對(duì)局部晚期子宮頸癌應(yīng)用鉑類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療,或在缺乏放療條件的地區(qū)應(yīng)用。
2.1.3 術(shù)后輔助治療
2.1.3.1 輔助同步放化療 早期子宮頸癌術(shù)后輔助同步放化療的指征包括:(1)術(shù)后病理有以下高危因素之一,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性、宮旁受累(1類);(2)存在中危因素(宮頸腫瘤大、深層間質(zhì)浸潤、脈管癌栓)的患者,并符合Sedlis標(biāo)準(zhǔn),可選擇輔助放療或輔助同步放化療(加同步化療為2B類推薦)。同步化療的用藥方案首選順鉑單藥,卡鉑可在順鉑不能耐受時(shí)使用。
2.1.3.2 輔助序貫放化療 有研究對(duì)比了術(shù)后TC方案(紫杉醇+卡鉑)化療4個(gè)周期后再放療(序貫放化療)與順鉑單藥同步放化療的療效,結(jié)果顯示兩組患者的生存獲益比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。國內(nèi)一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),序貫放化療組[TP方案(紫杉醇+順鉑),于放療前、后分別行2個(gè)周期化療]患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間優(yōu)于同步放化療組和單純放療組,且患者耐受性較好[12]。
基于以上證據(jù),對(duì)術(shù)后存在病理危險(xiǎn)因素的患者采用序貫放化療時(shí),推薦化療方案選用TP方案,于放療前、后分別行2個(gè)周期化療。
2.1.3.3 輔助性化療 關(guān)于術(shù)后單純輔助性化療的相關(guān)臨床研究較少。單純化療的優(yōu)勢(shì)包括減少放療相關(guān)不良反應(yīng)和并發(fā)癥,利于保留年輕患者的卵巢功能,提高其生活質(zhì)量。有文獻(xiàn)報(bào)道,早期子宮頸癌術(shù)后有危險(xiǎn)因素的患者,單純化療的療效與放療或放化療相當(dāng)[13-15]。國內(nèi)一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究(CSEM-002)比較了早期(Ⅰb~Ⅱa期)子宮頸癌術(shù)后輔助放療與輔助性化療的療效,結(jié)果顯示二者的生存結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。早期子宮頸癌術(shù)后單純輔助性化療尚需獲得更多的高級(jí)別臨床研究證據(jù)。
輔助性化療方案采用TP方案,根據(jù)高危因素的多少,選擇療程數(shù)量(表4)。
表4 早期子宮頸癌術(shù)后輔助性化療方案
2.1.4 Ⅳb期和復(fù)發(fā)子宮頸癌的化療 以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是Ⅳb期和復(fù)發(fā)子宮頸癌主要的治療方法。
GOG169研究[17]、GOG179研究[18]分別顯示與順鉑單藥相比,TP方案、順鉑+托泊替康聯(lián)合用藥的療效有所改善。GOG204研究比較了含順鉑的各種聯(lián)合方案(TP方案、順鉑+托泊替康、順鉑+吉西他濱、順鉑+長春瑞濱),各組患者總生存(overall survival,OS)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但客觀緩解率(objective response rate,ORR)、無進(jìn)展生存(progress free survive,PFS)時(shí)間、OS時(shí)間在順鉑+紫杉醇組有較好趨勢(shì)[19]。JCOG0505研究顯示TC方案(卡鉑+紫杉醇)的中位OS時(shí)間不劣于TP方案,接受TC方案的患者耐受性較好[20]。但在既往未接受順鉑治療的患者中,接受TP方案化療的患者OS時(shí)間較TC方案化療者顯著延長。GOG240研究顯示,與單純化療相比,聯(lián)合貝伐珠單抗顯著改善患者OS時(shí)間[21]。另外,一些小型的單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,奈達(dá)鉑+紫杉醇、奈達(dá)鉑+白蛋白紫杉醇、奧沙利鉑+紫杉醇在晚期/復(fù)發(fā)子宮頸癌中均有一定療效[22-24]。
基于以上證據(jù),復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌最常應(yīng)用的全身治療方案為順鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗(1類)和卡鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗(既往用過順鉑者1類,余2A類)。對(duì)于無法耐受紫杉醇的患者,順鉑+托泊替康可作為選擇。其他以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案中,可應(yīng)用奈達(dá)鉑+紫杉醇(3類)、奈達(dá)鉑+白蛋白紫杉醇(3類)、奧沙利鉑+紫杉醇(3類)(表5)。
表5 Ⅳb期和復(fù)發(fā)子宮頸癌的挽救/姑息化療方案
2.1.5 子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的化療 子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(主要為小細(xì)胞)僅占所有子宮頸惡性腫瘤的2%左右,易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)后差。子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是小細(xì)胞肺癌的一種肺外變異型,缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù),多借鑒小細(xì)胞肺癌的治療方法。目前認(rèn)為,全身化療是子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌所有分期疾病治療的重要治療手段[25]。研究提示早期患者術(shù)后行輔助性化療、晚期患者行同步放化療可改善預(yù)后[26-27]。
病變局限于子宮頸者,推薦直接手術(shù)或新輔助化療后行根治性手術(shù),術(shù)后應(yīng)行輔助性化療。對(duì)于晚期或無法耐受手術(shù)者,推薦行根治性放化療?;煼桨负蛣┝慷鄥⒖夹〖?xì)胞肺癌,已有回顧性研究證實(shí)EP方案(順鉑+依托泊苷)是子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常應(yīng)用的化療方案,可改善患者預(yù)后[28-30]。也有研究顯示,順鉑+伊立替康的化療方案可使患者的長期生存獲益[31]。
基于以上證據(jù),推薦EP方案是子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的首選化療方案,對(duì)于順鉑不耐受患者可考慮使用卡鉑。其他化療方案包括順鉑+伊立替康(2B類)(表6)。
表6 子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的化療方案
2.2 卵巢惡性腫瘤 卵巢惡性腫瘤主要包括上皮性卵巢癌、惡性生殖細(xì)胞腫瘤、惡性性索間質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤四類??傮w而言,卵巢惡性腫瘤屬于化療敏感性腫瘤。
2.2.1 上皮性卵巢癌的化療
2.2.1.1 上皮性卵巢癌的初始化療 上皮性卵巢癌占卵巢惡性腫瘤的70%左右,患者就診時(shí)70%為晚期,約70%的患者在一線治療結(jié)束后3年內(nèi)復(fù)發(fā)。初始標(biāo)準(zhǔn)治療包括腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(早期患者全面分期手術(shù))和以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。20世紀(jì)80年代初,順鉑的問世結(jié)束了卵巢癌烷化劑化療時(shí)代,PAC方案(順鉑+多柔比星+環(huán)磷酰胺)或PC方案(順鉑+環(huán)磷酰胺)成為當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。此后,GOG111研究[37]和OV10研究[38]顯示,與環(huán)磷酰胺相比,接受紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療患者的ORR、PFS時(shí)間及OS時(shí)間均顯著改善。從此,開啟了鉑類藥物聯(lián)合紫杉類藥物化療的新時(shí)代。GOG158研究[39]和AGO-OVAR-3研究[40]顯示,與TP方案相比,TC方案的安全性和患者生存質(zhì)量(quality of life,QOL)有所改善,確定了TC方案為首選方案。GOG182/ICON5研究[41]證實(shí),在TC方案中加入第3種化療藥物未能提高患者療效,且增加毒性,進(jìn)一步確定了TC方案為上皮性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。
2.2.1.1.1 早期卵巢癌術(shù)后初始化療 TC方案是首選方案(1類),其他方案包括卡鉑+聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)和卡鉑+多西他賽。對(duì)年老(>70歲)、體弱和(或)有內(nèi)科合并癥的患者,可考慮使用卡鉑單藥。根據(jù)GOG157研究,一般推薦3個(gè)療程,高級(jí)別漿液性癌應(yīng)給予6個(gè)療程[42]。不推薦早期患者行腹腔化療。
2.2.1.1.2 晚期卵巢癌術(shù)后初始化療
(1)首選方案:靜脈應(yīng)用TC方案,6個(gè)療程,是晚期上皮性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。本指南推薦TC方案為首選方案(1類)。
(2)其他方案:SCOTROC1研究證實(shí)卡鉑+多西他賽與TC方案療效相當(dāng),骨髓毒性雖嚴(yán)重但神經(jīng)毒性減輕[43]。MITO-2研究證實(shí),卡鉑+PLD與TC方案療效相當(dāng),過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率降低[44]。本指南推薦此兩種方案可作為初始化療的替代方案,特別是合并糖尿病等潛在神經(jīng)損傷的患者。
(3)含貝伐珠單抗的方案:GOG218研究[45]和ICON7研究[46]證實(shí),晚期卵巢癌在TC方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗且應(yīng)用貝伐珠單抗進(jìn)行序貫維持治療可延長患者PFS時(shí)間(平均3~4個(gè)月),并能使高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群(Ⅳ期或Ⅲ期手術(shù)未達(dá)R0者)的OS時(shí)間明顯延長。本指南推薦首選該方案用于晚期上皮性卵巢癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的人群(1類)。
(4)劑量密集型/周療方案:JCOG3016研究[47]、GOG262研究[48]、ICON8研究[49]和MITO-7研究[50]比較了標(biāo)準(zhǔn)的3周紫杉醇/卡鉑方案與紫杉醇周療(80mg/m2或60mg/m2)+卡鉑3周或周療方案。JCOG3016研究顯示周療方案延長患者PFS時(shí)間、OS時(shí)間;GOG262研究顯示周療方案可延長未同時(shí)應(yīng)用貝伐珠單抗患者的PFS時(shí)間。ICON8研究和MITO-7研究顯示兩種方案對(duì)患者PFS時(shí)間、OS時(shí)間改善無顯著差異,療效亦無顯著差異。MITO-7研究中選用60mg/m2紫杉醇,該方案肺毒性發(fā)生率較高,但中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱、血小板減少、神經(jīng)毒性、脫發(fā)和嘔吐發(fā)生率較低,QOL顯著改善。ICON8研究中選用80mg/m2紫杉醇,該方案中性粒細(xì)胞減少、卡鉑過敏率發(fā)生率較高,QOL降低。基于以上證據(jù),推薦紫杉醇周療+卡鉑3周方案、紫杉醇周療+卡鉑周療方案為晚期卵巢癌初始化療的可選方案,周療方案中紫杉醇推薦用量為60~80mg/m2。
(5)腹腔注射聯(lián)合靜脈注射化療方案:GOG104研究[51]、GOG114研究[52]、GOG172研究[53]證實(shí),腹腔注射聯(lián)合靜脈注射化療能使手術(shù)達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅患者的PFS時(shí)間和(或)OS時(shí)間延長,但不良反應(yīng)增加。然而,GOG252研究顯示在紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗聯(lián)合治療方案中,與靜脈注射相比,無論卡鉑還是順鉑經(jīng)腹腔注射均不能改善患者PFS時(shí)間或OS時(shí)間,提示含貝伐珠單抗的聯(lián)合方案中,鉑類藥物經(jīng)腹腔注射給藥不能進(jìn)一步改善患者預(yù)后[54]。
基于以上證據(jù),推薦腹腔注射聯(lián)合靜脈注射化療用于晚期上皮性卵巢癌手術(shù)達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅的患者,鉑類藥物首選順鉑。
(6)腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)方案:M06OVH-OVHIPEC研究顯示,對(duì)Ⅲ期卵巢癌新輔助化療后聯(lián)合中間型細(xì)胞減滅術(shù),并達(dá)到滿意減滅后,加順鉑藥物的HIPEC,可使患者生存獲益[55]。
基于以上證據(jù),推薦HIPEC用于中間型減滅術(shù)后達(dá)到滿意減滅(R<1)后的Ⅲ期卵巢癌患者。
(7)老年(>70歲)或有合并癥患者的化療方案:ICON3研究[56]、MITO-5研究[57]、MITO-7研究[50]、GOG273研究[58]等顯示,與標(biāo)準(zhǔn)劑量紫杉醇(175mg/m2)+卡鉑方案相比,老年患者對(duì)紫杉醇(135mg/m2)+卡鉑3周方案、卡鉑單藥和卡鉑周療3種方案的耐受性較好且療效相當(dāng)。但EWOC-1研究中期分析顯示,TC方案的療效優(yōu)于卡鉑單藥[59]。
基于以上證據(jù),推薦老年患者應(yīng)用TC方案聯(lián)合治療。對(duì)于無法耐受聯(lián)合治療毒性的患者,卡鉑單藥可作為選擇。
推薦方案見表7和表8。
表7 晚期上皮性卵巢癌含鉑化療方案
表8 老年晚期上皮性卵巢癌初始含鉑化療方案
2.2.1.1.3 晚期卵巢癌術(shù)前的新輔助化療 化療方案同術(shù)后方案,適應(yīng)證僅限于經(jīng)評(píng)估直接手術(shù)難以切凈或不能耐受手術(shù)者,治療前需獲得組織學(xué)證據(jù),一般推薦術(shù)前3~4個(gè)療程,且推薦靜脈給藥。
2.2.1.2 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌化療 卵巢癌復(fù)發(fā)分為鉑敏感復(fù)發(fā)(platinum-sensitive recurrent,PSR,即一線治療結(jié)束后6個(gè)月以上復(fù)發(fā))和鉑耐藥復(fù)發(fā)(platinum-resistance recurrent,PRR,一線治療結(jié)束后6個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā))。對(duì)PSR患者應(yīng)先進(jìn)行評(píng)估,若預(yù)期再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)能達(dá)到無肉眼殘留(R0),應(yīng)先行手術(shù),術(shù)后輔以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療[60-61];若無法達(dá)到R0,應(yīng)優(yōu)先選擇以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。對(duì)PRR患者,原則上選擇非鉑治療。若無禁忌證,兩種復(fù)發(fā)均可選擇化療時(shí)加用貝伐珠單抗。
2.2.1.2.1 鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的化療
(1)首選方案:ICON4/AGO-OVAR-2.2研究[62]和AGO-OVAR-2.5研究[63]顯示,與鉑類單藥相比,以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(TC方案、吉西他濱+卡鉑)的療效更佳。CALYPSO研究顯示,PLD+卡鉑方案和TC方案的療效相當(dāng),且患者耐受性好[64]。
OCEANS研究[65]和GOG-0213研究[66]顯示,與單純化療相比,在以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(TC方案、吉西他濱+卡鉑)基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗可改善患者PFS時(shí)間。AGO-OVAR 2.21/ENGOT-ov 18研究顯示,與吉西他濱+卡鉑+貝伐珠單抗組相比,PLD+卡鉑+貝伐珠單抗組患者OS時(shí)間、PFS時(shí)間均顯著改善[67]。
兩項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道顯示,卡鉑+多西他賽的3周方案和其劑量密集型周療方案的ORR達(dá)67%~72%,且安全性良好[68-69]。
基于以上證據(jù),PSR卵巢癌推薦采用含鉑聯(lián)合化療±貝伐珠單抗治療,紫杉醇+卡鉑±貝伐珠單抗(1類)、吉西他濱+卡鉑±貝伐珠單抗(1類)、PLD+卡鉑±貝伐珠單抗方案(1類)。卡鉑+多西他賽為PSR患者的可選方案。
(2)其他含鉑方案:順鉑與吉西他濱有協(xié)同作用[70],本指南推薦該方案可作為PSR患者的可選方案??ㄣK單藥的PFS時(shí)間為5.8個(gè)月[63];順鉑單藥也同樣有效[62]。奧沙利鉑單藥治療患者的ORR為38%~46%,PFS時(shí)間為7.3個(gè)月,OS時(shí)間為20.2個(gè)月[71-73]。故本指南推薦老年或全身狀況差無法耐受聯(lián)合化療的PSR患者可使用鉑類單藥治療。
(3)其他鉑類藥物的研究:國內(nèi)的一項(xiàng)回顧性研究顯示,奈達(dá)鉑+紫杉醇方案與TC方案相比療效相當(dāng),患者耐受性較好;治療結(jié)束后6~12個(gè)月復(fù)發(fā)的PSR患者,接受奈達(dá)鉑+紫杉醇方案的患者PFS時(shí)間較長[74]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究提示,洛鉑用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌療效較好,其中PSR患者的ORR達(dá)50%[75]。
PSR卵巢癌含鉑化療推薦方案見表9。
表9 鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌含鉑化療方案
2.2.1.2.2 鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的化療 奧沙利鉑單藥是唯一可推薦用于PRR患者的鉑類藥物[71-73]。此外,國內(nèi)一個(gè)小樣本研究報(bào)道,多西他賽+洛鉑化療的患者中位PFS時(shí)間為5個(gè)月,與PSR患者相當(dāng)[76],但仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。推薦方案見表10。
表10 鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌含鉑化療方案
2.2.1.3 少見上皮性卵巢癌的化療 少見上皮性卵巢癌包括癌肉瘤、透明細(xì)胞癌、低級(jí)別漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、黏液性癌??筛鶕?jù)化療指征,采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。對(duì)于部分少見腫瘤類型,推薦其他治療方案。術(shù)后主要推薦治療原則和方案見表11~13。
表11 Ⅰ期上皮性卵巢癌術(shù)后管理推薦
表12 Ⅱ~Ⅳ期上皮性卵巢癌術(shù)后管理推薦
2.2.1.3.1 卵巢癌肉瘤的化療 癌肉瘤表現(xiàn)為多形性上皮細(xì)胞與間葉分化區(qū)域混雜,實(shí)際上是由上皮來源單細(xì)胞克隆發(fā)展而來,屬于上皮性癌,惡性程度高,預(yù)后較差。GOG261研究顯示,在子宮/卵巢癌肉瘤患者中,TC方案療效不劣于紫杉醇+異環(huán)磷酰胺;卵巢癌肉瘤隊(duì)列的治療效果趨勢(shì)與子宮癌肉瘤主隊(duì)列相似,TC方案患者PFS時(shí)間(15個(gè)月 vs 10個(gè)月)和OS時(shí)間(30個(gè)月 vs 25個(gè)月)均延長[83]。一些回顧性研究顯示,順鉑+異環(huán)磷酰胺、卡鉑+異環(huán)磷酰胺對(duì)卵巢癌肉瘤也有一定療效[78,84]。
2.2.1.3.2 卵巢透明細(xì)胞癌的化療 JGOG3017/GCIG研究顯示,順鉑+伊立替康與TC方案的療效相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但不良反應(yīng)有所不同[79]。
2.2.1.3.3 卵巢黏液性癌的化療 卵巢黏液性癌與胃腸道腫瘤有相似之處。GOG0241研究旨在比較TC方案±貝伐珠單抗和卡培他濱+奧沙利鉑±貝伐珠單抗的療效,該研究因入組緩慢提前終止,對(duì)已入組患者進(jìn)行PFS時(shí)間和不良反應(yīng)的分析,結(jié)果顯示兩種治療方案比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[82]。另有四項(xiàng)針對(duì)鉑耐藥及和復(fù)發(fā)的上皮性卵巢癌的研究[80,85-87],證明FOLFOX方案對(duì)卵巢黏液性癌有一定的療效。具體方案用法見表13。
表13 少見上皮性卵巢癌化療方案
2.2.1.3.4 復(fù)發(fā)性卵巢少見上皮性腫瘤的化療 復(fù)發(fā)后的化療方案基本同卵巢高級(jí)別漿液性癌,黏液性癌亦可應(yīng)用5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑±貝伐珠單抗(貝伐珠單抗為2B類)、卡培他濱+奧沙利鉑±貝伐珠單抗(貝伐珠單抗為2B類);透明細(xì)胞癌亦可應(yīng)用順鉑+伊立替康。
2.2.2 卵巢生殖細(xì)胞腫瘤的化療 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤包括無性細(xì)胞瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎瘤和卵黃囊瘤(內(nèi)胚竇瘤),除Ⅰ期無性細(xì)胞瘤和Ⅰ期G1未成熟畸胎瘤外,術(shù)后均需要接受輔助性化療。
2.2.2.1 初始化療 卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的化療方案從VAC方案(長春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺)到PVB方案(順鉑+長春新堿+博來霉素或平陽霉素)和BEP方案(順鉑+博來霉素+依托泊苷)的演變,其生存率也得到了較大提高[88-90]。與PVB方案相比,BEP方案療效相似但毒性較低;4個(gè)周期的BEP方案治療是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。雖然數(shù)據(jù)有限,但3個(gè)周期的BEP方案治療也可有效減少低危患者的復(fù)發(fā)[91]。
基于以上證據(jù),卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤化療首選BEP方案,高?;颊?個(gè)療程,低?;颊?個(gè)療程(2B類)。為了減少毒性作用(尤其是神經(jīng)毒性),Ⅰb~Ⅲ期無性細(xì)胞瘤患者可采用卡鉑+依托泊苷方案化療3個(gè)療程[92]。針對(duì)博來霉素的肺毒性,對(duì)兒童(0~14歲)患者應(yīng)減少博來霉素的用量[93],具體方案見表14。
表14 卵巢生殖細(xì)胞腫瘤初始化療方案
2.2.2.2 復(fù)發(fā)后的化療 Kondagunta等[94]研究顯示,PIT方案(順鉑+異環(huán)磷酰胺+紫杉醇)對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的生殖細(xì)胞腫瘤療效較好。推薦首選PIT方案。若初次治療未使用BEP方案,BEP方案仍為首選。其他可選擇方案包括EP方案、多西他賽+卡鉑、VIP方案(依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑)、TC方案、VeIP方案(長春堿+異環(huán)磷酰胺+順鉑)等[88,95-99](表15)。
表15 卵巢生殖細(xì)胞腫瘤復(fù)發(fā)后化療方案
2.2.3 卵巢性索間質(zhì)腫瘤的化療 卵巢性索間質(zhì)腫瘤包括顆粒細(xì)胞瘤、顆粒卵泡膜細(xì)胞瘤和支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤。由于發(fā)病率低,患者數(shù)量少,缺乏高質(zhì)量證據(jù),一般建議以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案[100]。
2.2.3.1 初始化療 推薦首選TC方案。Gurumurthy等[101]分析了5項(xiàng)回顧性研究,共計(jì)535例顆粒細(xì)胞瘤患者,多種含鉑治療方案中,TC方案患者不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率更低。其他可選擇的方案有EP方案、BEP方案(2B類)[102-105]。
2.2.3.2 復(fù)發(fā)后的化療 同初始治療方案,推薦選擇與初始治療不同的含鉑方案。
2.2.4 卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤的化療 參考原發(fā)部位腫瘤的化療方案。
2.3 子宮內(nèi)膜癌 早期子宮內(nèi)膜樣腺癌患者預(yù)后好,5年OS在80%以上,特殊類型、晚期和復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者5年OS僅為55%和17%。初始治療一般為手術(shù)治療,術(shù)后根據(jù)手術(shù)病理分期、組織學(xué)類型、分化程度、有無脈管內(nèi)癌栓和年齡等因素進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層。早期具有中危和中高危因素的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者需術(shù)后輔助性放療,而有高危因素(ⅠB期G3和Ⅱ期)的患者則需在術(shù)后輔助性放療的基礎(chǔ)上±化療,晚期、轉(zhuǎn)移和特殊類型的子宮內(nèi)膜癌患者需化療±放療。鉑類藥物是主要使用的化療藥物。
2.3.1 輔助性化療
2.3.1.1 早期子宮內(nèi)膜癌 病灶局限于子宮但伴深肌層浸潤患者預(yù)后較差。盡管輔助治療采取盆腔外照射,仍有相當(dāng)一部分患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究顯示,序貫化療/放療可改善患者PFS時(shí)間,但OS時(shí)間則無顯著獲益[106]。推薦ⅠB期G3和Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者在放療基礎(chǔ)上加用化療(2B類),化療方案選擇TC方案。
2.3.1.2 晚期子宮內(nèi)膜癌 病灶累及子宮外的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高,全身治療是輔助治療的基礎(chǔ)。GOG122研究顯示,與放療組相比,化療組患者預(yù)后顯著改善,明確了輔助性化療的重要性,但兩組患者復(fù)發(fā)率均較高[107]。PORTEC-3研究顯示,與放療組相比,放化療組(同步放化療序貫化療)患者預(yù)后顯著改善[108]。GOG258研究顯示,與化療組相比,放化療組(同步放化療序貫化療)患者PFS時(shí)間無顯著改善[109]。推薦晚期子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用化療±放療,化療方案選擇TC方案。
2.3.2 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的化療 鉑類藥物聯(lián)合化療方案在子宮內(nèi)膜癌治療中經(jīng)歷了AP方案(多柔比星+順鉑)、TAP方案(紫杉醇+多柔比星+順鉑)、TC方案的演變。
GOG107研究顯示,與多柔比星單藥比較,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者接受AP方案可明顯提高反應(yīng)率和延長中位PFS時(shí)間,該研究奠定了鉑類藥物在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌化療中的地位[110]。GOG177研究顯示,接受TAP方案治療患者的反應(yīng)率、中位PFS時(shí)間和OS時(shí)間均優(yōu)于AP方案[111]。GOG209研究對(duì)TAP方案與TC方案進(jìn)行了非劣效對(duì)比,結(jié)果顯示TC方案的中位PFS時(shí)間與OS時(shí)間均不劣于TAP方案,且不良反應(yīng)較少[112]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究分析了在TC方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗的療效,結(jié)果顯示患者中位PFS時(shí)間為20個(gè)月,中位OS時(shí)間為56個(gè)月,反應(yīng)率為82.8%,即使在既往接受過TC方案化療的二線患者中,反應(yīng)率也可達(dá)87.5%[113]。
基于以上結(jié)果,對(duì)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者,若可耐受,推薦聯(lián)合方案化療。單藥治療亦可應(yīng)用。推薦的聯(lián)合方案優(yōu)先選擇TC方案,替代方案包括:AP方案、TAP方案、卡鉑+多西他賽、卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗。若聯(lián)合方案無法耐受,單藥治療可選擇順鉑、卡鉑。
第二代和第三代鉑類藥物如奧沙利鉑、奈達(dá)鉑和洛鉑等在子宮內(nèi)膜癌的研究較少。一項(xiàng)小樣本單臂研究顯示,奈達(dá)鉑+伊立替康在復(fù)發(fā)難治性子宮內(nèi)膜癌患者中的ORR為14.3%,安全性可接受[114]。奧沙利鉑單藥在含鉑化療后復(fù)發(fā)患者二線治療的ORR為13.5%[115]。尚待進(jìn)一步研究證實(shí)其有效性。
2.3.3 少見子宮內(nèi)膜癌的化療
2.3.3.1 子宮漿液性癌 一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究顯示,在TC方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗可延長人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)陽性的晚期/復(fù)發(fā)性子宮漿液性癌患者的PFS時(shí)間、OS時(shí)間[116]?;谝陨献C據(jù),對(duì)HER-2陽性的Ⅲ/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性子宮漿液性癌,推薦曲妥珠單抗聯(lián)合TC方案治療。
2.3.3.2 子宮癌肉瘤 GOG108研究顯示,與異環(huán)磷酰胺單藥相比,順鉑+異環(huán)磷酰胺可顯著改善子宮癌肉瘤患者的反應(yīng)率和PFS時(shí)間,但OS時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[117]。GOG161研究顯示,與異環(huán)磷酰胺單藥相比,紫杉醇+異環(huán)磷酰胺的反應(yīng)率、PFS時(shí)間和OS時(shí)間均顯著改善[118]。GOG261研究顯示,在子宮癌肉瘤患者中,TC方案的療效不劣于紫杉醇+異環(huán)磷酰胺,接受TC方案的患者PFS時(shí)間(16個(gè)月 vs 12個(gè)月,HR=0.73;P=0.01)和OS時(shí)間均顯著延長(37個(gè)月 vs 29個(gè)月,HR=0.87;P<0.01)[83]?;谝陨献C據(jù),推薦子宮癌肉瘤患者采用TC方案化療(1類),也可應(yīng)用順鉑+異環(huán)磷酰胺。子宮內(nèi)膜癌含鉑化療方案見表16。
表16 子宮內(nèi)膜癌含鉑化療方案
2.4 外陰癌/陰道癌 外陰癌和陰道癌是兩種罕見的婦科惡性腫瘤,相關(guān)臨床研究有限,多借鑒子宮頸癌、肛門癌或頭頸癌的治療經(jīng)驗(yàn)。目前對(duì)其治療多采用個(gè)體化和綜合治療手段。
2.4.1 局部晚期外陰癌 GOG101研究和GOG205研究顯示,術(shù)前行同步放化療可提高手術(shù)切除率并減少盆腔廓清術(shù)可能[121-122]。推薦局部晚期外陰癌患者行同步放化療,化療方案為優(yōu)先選用順鉑,也可應(yīng)用順鉑+5-氟尿嘧啶。
2.4.2 晚期/復(fù)發(fā)外陰癌 尚缺乏高級(jí)別證據(jù)支持標(biāo)準(zhǔn)化療方案。推薦優(yōu)先應(yīng)用TP方案、TC方案、順鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗,也可應(yīng)用順鉑+長春新堿、順鉑+吉西他濱、卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗(2B類)??蓱?yīng)用單藥包括順鉑、卡鉑(2B類)。
2.4.3 陰道癌 陰道癌的相關(guān)研究更加有限。治療推薦參照外陰癌和子宮頸癌。
2.5 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasm,GTN)患者的治療原則以化療為主,輔以手術(shù)和放療等綜合治療?;煼桨父鶕?jù)FIGO分期與預(yù)后評(píng)分實(shí)施分層和個(gè)體化選擇[123]。含鉑類藥物的聯(lián)合化療方案在以下情況下推薦應(yīng)用。
2.5.1 初始化療方案中鉑類藥物的選擇 在初治患者中,含鉑化療方案僅在超高?;颊叩囊痪€治療選擇。超高?;颊呤侵窮IGO評(píng)分≥13分以及伴肝腦轉(zhuǎn)移的患者。對(duì)17項(xiàng)回顧性數(shù)據(jù)進(jìn)行總集分析的結(jié)果顯示[124],對(duì)超高?;颊叱踔螒?yīng)用EMA/EP方案、EMA/CO方案和FAVE方案的緩解率分別為60.0%、55.2%、63.1%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)超高危GTN患者,本指南推薦除EMA/CO方案外,可以選擇EMA/EP、EP/EMA、TP/TE、VIP、ICE、BEP等含鉑方案。
對(duì)于超高?;颊撸糁苯討?yīng)用EMA/CO方案,可引起腫瘤壞死導(dǎo)致的出血、代謝性酸中毒、敗血癥和(或)多器官衰竭,早期死亡風(fēng)險(xiǎn)升高(4周內(nèi))。超高危GTN患者給予EMA/CO方案前,應(yīng)用EP方案誘導(dǎo)化療可改善患者結(jié)局[125]。因此,推薦在EMA/CO方案前應(yīng)用低劑量EP方案1~3個(gè)周期(2B類)。
胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor,PSTT)和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor,ETT)以手術(shù)為主要治療方法。對(duì)于有子宮外轉(zhuǎn)移或病理高危因素者,建議進(jìn)行輔助性化療??蛇x擇的含鉑化療方案包括EP/EMA方案和TP/TE方案(2B類)。
2.5.2 耐藥及復(fù)發(fā)GTN患者含鉑化療方案的選擇 耐藥及復(fù)發(fā)GTN患者的化療方案選擇應(yīng)綜合考慮患者既往的治療方案和疾病程度。EMA/CO方案耐藥患者應(yīng)用EMA/EP方案時(shí),完全緩解率在66.6%~84.9%[125-128]。在應(yīng)用EMA/EP方案的患者中,40%的患者會(huì)經(jīng)受3級(jí)及以上不良反應(yīng)。對(duì)EMA/CO方案耐藥的患者采用TP/TE方案治療后的完全緩解率可達(dá)70%~75%[129],且不良反應(yīng)小于EMA/EP方案。對(duì)氟尿苷為主的聯(lián)合方案和EMA/CO方案均發(fā)生耐藥者,推薦的三線化療方案基本均是以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療,包括EMA/EP、TP/TE、VIP、BEP等方案(2B類)。
因GTN屬罕見腫瘤,標(biāo)準(zhǔn)的含鉑化療方案缺少高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對(duì)于多種化療耐藥或復(fù)發(fā)的患者,也可考慮大劑量含鉑化療(如大劑量ICE方案)聯(lián)合骨髓干細(xì)胞移植。GTN常用含鉑化療方案見表17。
表17 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤含鉑化療方案
鉑類藥物是非周期特異性細(xì)胞毒藥物,可引起全身各系統(tǒng)不良反應(yīng),主要是血液學(xué)毒性、胃腸道毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性,其他還包括血管刺激、電解質(zhì)紊亂等。此外,一些患者也可出現(xiàn)藥物反應(yīng),特別是過敏反應(yīng),應(yīng)予積極預(yù)防和處理[131]。
3.1 血液學(xué)毒性 血液學(xué)毒性是鉑類藥物最常見的不良反應(yīng),化療后可導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制,包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血,呈中-高風(fēng)險(xiǎn)。與順鉑和奧沙利鉑相比,卡鉑、奈達(dá)鉑和洛鉑對(duì)骨髓的抑制作用較強(qiáng),特別是血小板減少,屬劑量限制性毒性,需根據(jù)患者骨髓抑制程度、化療方案、患者年齡、是否具有高危因素及治療目的等因素進(jìn)行綜合判斷,進(jìn)而分層處理和預(yù)防。
3.1.1 粒細(xì)胞減少 粒細(xì)胞減少是鉑類藥物最常見的不良反應(yīng),其中卡鉑引起粒細(xì)胞減少的發(fā)生率最高(85%,3級(jí)及以上15%~26%),其次為奈達(dá)鉑(69%,3級(jí)及以上48%)、洛鉑(50%,3級(jí)及以上11%),順鉑最低(25%~30%)[132]。單次口腔溫度≥38.3℃,或≥38.0℃持續(xù)超過1h,外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(absolute neutrophil count,ANC)<0.5×109/L,或預(yù)計(jì)48h后ANC<0.5×109/L,稱為粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱,是化療最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
預(yù)防和處理:3級(jí)及以上骨髓抑制,可使用長效或短效粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防或治療化療引起的粒細(xì)胞減少[133]。粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者治療措施包括輸血、廣譜抗生素和G-CSF等。必要時(shí)可考慮下一療程調(diào)整鉑類藥物的給藥劑量或延長化療間隔[133-135]。有研究顯示,應(yīng)用細(xì)胞保護(hù)劑如氨磷汀可以降低3、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率[136]。
3.1.2 貧血 20%~90%的鉑類藥物化療患者會(huì)發(fā)生化療相關(guān)性貧血(chemotherapy-related anemia,CRA),發(fā)生率分別為:順鉑≤45%、卡鉑(71%~90%,3級(jí)及以上21%)、奈達(dá)鉑為57%、奧沙利鉑(64%,3級(jí)及以上1%)、洛鉑(20%,3級(jí)及以上5%)[132]。鉑類藥物可促進(jìn)紅細(xì)胞凋亡,同時(shí)造成腎小管細(xì)胞損傷導(dǎo)致內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)減少而導(dǎo)致貧血[137]。
預(yù)防和處理:臨床處理需根據(jù)貧血嚴(yán)重程度、治療目的、伴隨癥狀、患者對(duì)既往治療的反應(yīng)等因素進(jìn)行綜合評(píng)估。根據(jù)個(gè)體貧血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,考慮EPO和(或)補(bǔ)充鐵劑和葉酸等治療。CRA 3級(jí)(血紅蛋白<60g/L)有以下癥狀時(shí),如持續(xù)心動(dòng)過速、呼吸急促、胸痛、勞力性呼吸困難、輕度頭暈、暈厥、重度乏力妨礙工作和日?;顒?dòng)等,應(yīng)進(jìn)行紅細(xì)胞輸注。
3.1.3 血小板減少 鉑類藥物可引起血小板減少,其發(fā)生率分別為:卡鉑62%、奈達(dá)鉑59%、奧沙利鉑25%~30%和洛鉑70%[132]。
預(yù)防和處理:對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)的血小板減少患者,應(yīng)根據(jù)其血小板計(jì)數(shù)和出血情況,給予治療性或出血前預(yù)防性血小板輸注;同時(shí)采用重組人促血小板生長因子、重組人白介素-11,對(duì)于血小板的恢復(fù)有一定幫助;必要時(shí)可考慮下一療程調(diào)整鉑類藥物的給藥劑量。二級(jí)預(yù)防主要適用于上一個(gè)化療周期發(fā)生過3級(jí)及以上血小板減少的患者,以及上一個(gè)化療周期發(fā)生2級(jí)血小板減少,同時(shí)伴有以下任一項(xiàng)出血高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者,如出血史,化療前血小板計(jì)數(shù)<75×109/L,既往接受過含鉑類、吉西他濱及蒽環(huán)類藥物等化療方案,接受過放療等。3級(jí)血小板減少伴有出血傾向時(shí)建議輸注單采血小板,如果患者為4級(jí)血小板減少,無論有無出血傾向,均應(yīng)輸注血小板。
3.2 非血液學(xué)毒性
3.2.1 胃腸道毒性 惡心嘔吐是鉑類藥物常見的不良反應(yīng)。根據(jù)化療藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分為4類:高風(fēng)險(xiǎn)(嘔吐頻率>90%)、中風(fēng)險(xiǎn)(>30%~90%)、低風(fēng)險(xiǎn)(10%~30%)、極低風(fēng)險(xiǎn)(<10%)。順鉑是高致吐風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞毒藥物,卡鉑根據(jù)曲線下面積(area under the curve,AUC)不同其致吐級(jí)別不同,AUC≥4為高風(fēng)險(xiǎn),AUC<4為中風(fēng)險(xiǎn)。奈達(dá)鉑、奧沙利鉑和洛鉑屬于中致吐風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞毒藥物[132,134]。
預(yù)防和處理:使用高致吐風(fēng)險(xiǎn)鉑類藥物的化療方案,需應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素(地塞米松)、5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3,5-HT3)受體拮抗劑和神經(jīng)激肽-1(neurokinin-1,NK-1)受體拮抗劑三聯(lián)止吐方案預(yù)防和處理。
3.2.2 腎毒性 腎臟是鉑類藥物的主要排泄器官,腎臟毒性常見。鉑類藥物腎毒性反應(yīng)主要由鉑元素沉積于腎臟導(dǎo)致,可直接或間接引起腎小管細(xì)胞的急性壞死。順鉑引起的腎毒性發(fā)生率為28%~36%,卡鉑為27%、奈達(dá)鉑為10%~15%,奧沙利鉑、洛鉑引起的腎毒性少見[132]。順鉑腎毒性為劑量限制性毒性,可發(fā)生急、慢性腎功能不全,與順鉑對(duì)腎小管損害程度有關(guān)。當(dāng)順鉑用藥劑量達(dá)90mg/m2以上,是腎毒性發(fā)生的高危因素,常于用藥后3~7d發(fā)生,表現(xiàn)為血尿,血尿素氮和血肌酐水平升高,低鎂血癥,蛋白尿,肌酐清除率降低等。
預(yù)防和處理:順鉑劑量>50mg/m2時(shí),化療前后需水化,以預(yù)防和減少順鉑引起的急性腎衰竭,否則可能引起不可逆的腎損害。在晚期卵巢癌患者中,重復(fù)使用順鉑時(shí)可使用氨磷汀減輕腎毒性。3級(jí)及以上腎毒性需停藥。
3.2.3 神經(jīng)毒性 不同鉑類藥物引起神經(jīng)損傷的發(fā)生率和類型不同,其中奧沙利鉑、順鉑的末梢神經(jīng)毒性較常見,卡鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑引起神經(jīng)損害的報(bào)道較少。鉑類藥物神經(jīng)毒性多為劑量限制性毒性,當(dāng)順鉑累積劑量達(dá)500~600mg/m2時(shí)出現(xiàn),表現(xiàn)為神經(jīng)末梢障礙,以肢體麻木、感覺遲鈍、頭暈、耳鳴等為主。順鉑引起的耳毒性發(fā)生率與藥物劑量和年齡相關(guān),劑量越大,聽力損害越嚴(yán)重。
奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性多為慢性神經(jīng)毒性。多表現(xiàn)為一過性的手足感覺異常、麻木或口周感覺遲鈍,往往在接觸冷感物體時(shí)觸發(fā)或加重,結(jié)束治療后數(shù)小時(shí)或數(shù)日很快恢復(fù)。其神經(jīng)毒性與奧沙利鉑的累積給藥劑量相關(guān),當(dāng)累積劑量為780~850mg/m2時(shí),3級(jí)以上神經(jīng)毒性發(fā)生率為15%;當(dāng)累積劑量達(dá)1170mg/m2時(shí),慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率增加到50%。神經(jīng)損害大多可恢復(fù),恢復(fù)時(shí)間為停藥后12~13周或更長[132]。
預(yù)防和處理:臨床上常用于預(yù)防和治療神經(jīng)毒性的藥物有鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、B族維生素、氨磷汀、神經(jīng)生長因子等,有一定的緩解作用,但缺少高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。推薦度洛西汀用于治療奧沙利鉑引起的神經(jīng)性疼痛。
3.3 藥物反應(yīng) 所有藥物輸注時(shí)均可能發(fā)生不良反應(yīng),為輸注反應(yīng)或過敏反應(yīng),可發(fā)生于輸注過程中或完成輸注后(甚至是數(shù)天之后)。大多數(shù)藥物反應(yīng)為較輕的輸注反應(yīng),但也會(huì)發(fā)生更嚴(yán)重的超敏(過敏)反應(yīng)甚至是致命的過敏性休克,具體癥狀見表18。
表18 藥物反應(yīng)的癥狀
3.3.1 藥物反應(yīng)的癥狀 卡鉑、順鉑、奧沙利鉑常引發(fā)藥物反應(yīng)。鉑類藥物(卡鉑、順鉑)相關(guān)的不良反應(yīng)實(shí)為過敏反應(yīng),常發(fā)生于再次應(yīng)用同類藥物時(shí),在完成初始治療時(shí)發(fā)生率較低。應(yīng)用鉑類藥物可出現(xiàn)發(fā)生率極低的嚴(yán)重過敏反應(yīng)--休克,可引起致命的心臟循環(huán)衰竭。藥物反應(yīng)可能發(fā)生于靜脈注射或腹腔注射的用藥過程中。
3.3.2 藥物反應(yīng)的管理 處理措施取決于反應(yīng)的嚴(yán)重程度和引發(fā)反應(yīng)的藥物,基于既往發(fā)生反應(yīng)的次數(shù)和嚴(yán)重程度推薦再次用藥和脫敏。鉑類藥物引發(fā)的輕度、嚴(yán)重以及致命的藥物反應(yīng)的處理流程見圖1。
圖1 鉑類藥物引發(fā)的輕度、嚴(yán)重以及致命藥物反應(yīng)的處理流程注:IV為靜脈注射;IP為腹腔注射;IM為肌內(nèi)注射
鉑類藥物是作用機(jī)制獨(dú)特的廣譜抗腫瘤藥物,以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是婦科腫瘤的最常用化療方案。鉑類藥物廣泛用于各種婦科腫瘤,TC方案是上皮性卵巢癌的首選標(biāo)準(zhǔn)方案,順鉑是子宮頸癌的首選鉑類藥物。鉑類藥物多以靜脈給藥,亦可腹腔內(nèi)用藥。鉑類藥物不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性、胃腸毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性為主,部分患者可出現(xiàn)藥物反應(yīng),特別是過敏反應(yīng),應(yīng)予高度重視,積極預(yù)防和處理。鉑類藥物可有原發(fā)耐藥,更多屬于繼發(fā)耐藥,順鉑與卡鉑交叉耐藥,第三代鉑類藥物交叉耐藥顯著減少。鉑類藥物耐藥后一般選擇非鉑化療,但可選用奧沙利鉑用于鉑耐藥患者。耐藥是鉑類藥物臨床應(yīng)用中面臨的最大挑戰(zhàn)。
執(zhí)筆專家組:
孔北華 劉繼紅 向 陽 張國楠 陳 剛
尹如鐵 李秀琴 姜 潔 沈源明 劉 紅
蔣 芳 鄧 婷 李小平 鹿 欣 謝 幸
馬 丁
編審專家組(以姓氏筆畫為序):
萬小平 馬 丁 王丹波 王世宣 王建六
王新宇 尹如鐵 孔北華 鄧 婷 曲芃芃
呂衛(wèi)國 向 陽 劉 紅 劉繼紅 李小平
李秀琴 楊興升 楊佳欣 吳小華 吳令英
汪 輝 沈 鏗 沈源明 宋 坤 張國楠
陳 剛 趙 霞 哈春芳 姜 潔 徐叢劍
高雨農(nóng) 郭瑞霞 崔 恒 康 山 鹿 欣
梁志清 蔣 芳 程文俊 謝 幸