葉娟 高麗 王改

河南科技大學第一附屬醫(yī)院血液內科，洛陽市 471000

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是目前第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，多發(fā)生于老年人，現(xiàn)有的研究認為其發(fā)病是因患者機體遺傳學異常引起基因突變，轉錄、翻譯過程失調，導致腫瘤細胞在骨髓中大量增殖且無法正常凋亡[1-2]。目前MM患者尚無法完全治愈，臨床上多采用聯(lián)合化療來延長患者的生存期，提高生存質量。傳統(tǒng)的沙利度胺+地塞米松(TD)治療方案能有效抑制MM患者的腫瘤細胞增殖，但特異性低，作用靶點不夠精準[3]。硼替佐米是近年來臨床常用的新型靶向治療藥物，能特異性結合腫瘤細胞的作用靶點，增強治療效果[4]。為探討TD方案聯(lián)合硼替佐米治療MM患者的臨床療效以及安全性，優(yōu)化化療方案，本研究選取86例患者進行了治療觀察，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年4月至2020年4月我院收治的MM患者86例作為研究對象。納入標準：(1)臨床癥狀及骨髓細胞學檢查結果均符合原發(fā)性MM的診斷標準[5]；(2)首次進行化療；(3)預計生存期>3個月；(4)患者或其家屬簽署治療研究知情同意書。排除標準：(1)合并有重要臟器疾??；(2)合并其他免疫系統(tǒng)疾病；(3)合并其他惡性腫瘤；(4)對本研究治療藥物過敏；(5)罹患精神疾病，無法進行正常交流。采用隨機數(shù)字法將納入研究的患者分為對照組和觀察組，每組43例。對照組患者男29例、女14例；平均年齡(68.26±4.23)歲；Durie-salmon分期ⅠA期3例、ⅡA期13例、ⅡB期18例、ⅢA期8例、ⅢB期1例。觀察組患者男27例、女16例；平均年齡(66.37±5.12)歲；Durie-salmon分期ⅠA期2例、ⅡA期10例、ⅡB期23例、ⅢA期5例、ⅢB期3例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審查批準。

1.2 方法

1.2.1 對照組 在抗炎、補液、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療的基礎上，采用TD方案進行治療。(1)口服沙利度胺(常州制藥廠有限公司)，100 mg/次，每晚頓服；(2)靜脈滴注地塞米松(北京益民藥業(yè)有限公司)，20 mg/次，1次/d，治療28 d為1個周期，在每個治療周期的第1～4天、第9～12天、第17～20天用藥。

1.2.2 觀察組 采用TD方案聯(lián)合硼替佐米治療。硼替佐米(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司)1.3 mg/m2，靜脈注入，1次/d，在每個治療周期的第1、第8、第15、第22天用藥；沙利度胺用藥同TD方案；地塞米松靜脈滴注，20 mg/次，1次/d，在每個治療周期的第1～4天、第8～11天用藥。治療28 d為1個周期，兩組患者均治療3個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 連續(xù)治療3個周期后，根據(jù)文獻[6]判定兩組患者的療效。療效分為緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、輕微反應或無變化(SD)、疾病進展(PD)。治療總有效率=(sCR例數(shù)+CR例數(shù)+VGPR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 骨代謝調節(jié)因子水平 治療前、治療3個周期后，分別采兩組患者空腹靜脈血4 mL，離心分離血清，采用ELISA法檢測血清人Dickkopf-1基因(DKK-1)、骨保護素(OPG)水平。

1.3.3 炎癥因子水平 治療前、治療3個周期后，分別采兩組患者空腹靜脈血5 mL，離心分離血清，采用ELISA法檢測血清血管內皮生長因子(VEGF)，白介素(IL)-6、IL-17水平。

1.3.4 不良反應 比較兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以x±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療3個周期，觀察組患者的治療總有效率(88.4%)顯著高于對照組(69.8%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后的骨代謝調節(jié)因子水平比較 治療3個周期后，兩組患者的血清DKK-1水平均顯著降低，觀察組患者的水平顯著低于對照組；兩組患者的OPG水平均顯著升高，觀察組患者的水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后的骨代謝狀況與調節(jié)因子水平比較 (n，x±s)

2.3 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較 治療3個周期后，兩組患者的血清VEGF、IL-6、IL-17水平均顯著降低，觀察組患者的水平顯著低于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較 (n，x±s)

2.4 兩組患者的不良反應發(fā)生情況比較 治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴重的不良反應，不中斷治療。觀察組患者出現(xiàn)血小板減少1例、周圍神經(jīng)病變3例、惡心嘔吐4例；對照組患者出現(xiàn)血小板減少2例、周圍神經(jīng)病變1例、惡心嘔吐2例、感染3例。兩組患者的不良反應發(fā)生率均為18.6%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2= 0.000，P=1.000)。

3 討 論

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種漿細胞惡性腫瘤，大部分患者會出現(xiàn)骨骼損害、貧血、高鈣血癥等臨床癥狀[7]。目前MM病因尚不明確，一般認為與患者的細胞遺傳學異常有緊密聯(lián)系，幾乎所有MM患者都存在細胞遺傳學異常[8]。臨床上對MM患者的治療主要以化療為主，但采用傳統(tǒng)TD方案治療MM患者的效果不夠理想，因此探尋更有效的化療方案已成為MM研究的主要方向[9]。硼替佐米是近年來較常用的新型蛋白酶抑制劑，也是目前治療MM患者最常用的靶向藥物之一，其總治療有效率高達80%～90%[10]。硼替佐米可有效地降低MM患者腫瘤基因的表達，抑制腫瘤細胞和炎癥因子的異常增殖，增強患者自身調節(jié)因子的作用，改善骨代謝情況[11]。

本研究結果顯示，治療3個周期后，觀察組患者的治療有效率明顯高于對照組，提示TD方案聯(lián)合硼替佐米治療MM患者能更有效控制患者的病情發(fā)展，從而提高治療效果，與鐘思思等[12]報道的結果相似。溶骨性破壞是MM患者機體損傷的主要原因之一，易導致患者出現(xiàn)彌漫性骨質疏松、溶骨性病變以及病理性骨折等，會嚴重影響患者的生存質量[13]。

機體發(fā)生溶骨性破壞的主要機制為成骨與溶骨間的平衡遭破壞，與血清人Dickkopf-1基因(DKK-1)、骨保護素(OPG)的異常表達有關。DKK-1的過度表達會抑制骨細胞凋亡，同時增加骨髓瘤細胞中的核因子κB受體活化因子配體mRNA及蛋白的表達，從而促進破骨細胞形成，抑制OPG生成，導致骨代謝發(fā)生紊亂，最終導致溶骨性病變的發(fā)生[14]。本研究結果顯示，治療3個周期后，觀察組患者的DKK-1水平顯著低于對照組，OPG水平顯著高于對照組，可能與硼替佐米有特異的作用靶點，能較準確地結合腫瘤細胞上的受體，從而抑制其DKK-1基因的過度表達、減少破骨細胞生成有關。

一些炎癥因子如VEGF、IL-6在MM的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用，能誘導機體發(fā)生炎癥反應，促進新生血管形成，為腫瘤細胞大量增殖提供養(yǎng)料[15]。本研究結果顯示，治療3個周期后，觀察組患者的血清VEGF、IL-6、IL-17水平顯著低于對照組，提示硼替佐米可有效降低MM患者血液中的炎癥因子水平，減緩疾病進程[16]。硼替佐米能有效抑制26S亞單位的蛋白酶活性，抑制細胞信號傳導通路中的細胞核因子活性，進而抑制VEGF、IL-6等維持骨髓瘤細胞生長的細胞因子的合成與分泌，最終達到抑制MM發(fā)展的目的[17]。治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)嚴重的不良反應，提示TD方案聯(lián)合硼替佐米治療MM患者具有良好的安全性。

綜上所述，TD方案聯(lián)合硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效顯著，能有效抑制腫瘤細胞及炎癥因子的增殖，明顯改善患者的骨代謝狀況，治療安全性良好。