林嘉欣 張欣洲

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院&深圳市人民醫(yī)院，廣東省深圳市 518020

【提要】 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(Sodium-Glucose Transporter 2，SGLT2)抑制劑是近年來被廣泛應(yīng)用的一種新型口服降糖藥物，能減少腎小管對葡萄糖的重吸收，達到增加尿糖排泄的目的。多項大型RCT研究結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑可降低糖尿病患者的尿蛋白水平、延緩患者腎功能受損的病情進展、減少患者腎臟終點事件的發(fā)生。本文就SGLT2研發(fā)、降糖機制以及治療慢性腎臟病合并糖尿病患者的研究概況進行了綜述。

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)具有患病率高、知曉率低、治療率和控制率低等特點，近年來已成為全球性公共健康問題。導(dǎo)致CKD患者病情進展的危險因素與心血管疾病相似，主要包括高血壓、高血糖、高血脂、貧血、高血磷、酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂等。對CKD患者而言，蛋白尿甚至微量蛋白尿均能促進其病情進展和心血管并發(fā)癥的發(fā)生，因此綜合健康管理對CKD患者十分重要。

糖尿病是世界范圍內(nèi)的公共健康問題，2型糖尿病的發(fā)病率呈指數(shù)增長，預(yù)估到2030年，全球?qū)⒂?億多人罹患糖尿病[1]。伴隨糖尿病而來的是心腦血管病變、視網(wǎng)膜病變、腎臟病變以及神經(jīng)系統(tǒng)病變等一系列慢性并發(fā)癥。糖尿病腎病是由糖尿病所致的CKD，是糖尿病患者的主要并發(fā)癥之一，在引起我國終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)的原發(fā)病中，糖尿病腎病占據(jù)很大部分比例。糖尿病腎病患者的腎功能下降迅速，尿毒癥癥狀出現(xiàn)時間早，后續(xù)伴發(fā)的高血壓、水腫癥狀常常難以控制。

臨床上對CKD合并糖尿病患者需進行綜合治療，包括調(diào)整生活方式和藥物治療等，患者需進行體育鍛煉、保持健康體重、戒煙、預(yù)防感染、改善飲食結(jié)構(gòu)以及控制血糖、血壓，調(diào)脂，控制蛋白尿等。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑近年來被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病患者的治療，其特有的降糖機制會使患者的腎臟明顯獲益。

1 SGLT2的研發(fā)

由于2型糖尿病患者的能量代謝常常處于失衡狀態(tài)，而CKD患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險明顯增加，因此適合用于治療慢性腎臟病合并糖尿病患者的藥物十分有限。傳統(tǒng)降糖藥物包括口服降糖藥物以及胰島素，對患者的能量代謝影響不一，一些藥物甚至?xí)又鼗颊吣芰看x的壓力，導(dǎo)致長期治療的療效不佳，患者一旦進展至CKD，臨床治療將受到很大的限制。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)是被證明可以通過減輕患者蛋白尿而延緩糖尿病患者慢性腎病進展的治療藥物[2-4]。在此背景下，盡管對糖尿病患者采取全面的管理措施，但仍無法取得滿意的臨床效果。1835年，SGLT抑制劑根皮苷在蘋果樹的樹根中被提取出來，之后通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，它能增加實驗動物的尿糖排泄而降低血糖水平；19世紀(jì)70年代人們發(fā)現(xiàn)，這類根皮苷能通過抑制腎近端小管葡萄糖的重吸收而發(fā)揮降血糖作用，從而為SGLT2抑制劑的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)[5]。

2 SGLT2的降糖機制

SGLT2抑制劑是作用于鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白受體2的一類新型降糖藥物，主要包括恩格列凈(Empagliflozin)、達格列凈(Dapagliflozin)、卡格列凈(Canagliflozin)、魯格列凈(Luseogliflozin)、托格列凈(Tofogliflozin)、伊格列凈(Ipragliflozin)、埃格列凈(Ertugliflozin)等，前三種已在我國上市。在生理條件下，葡萄糖無法自由通過細胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)進入細胞，需要借助細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporters，GLUT)對葡萄糖進行轉(zhuǎn)運才能得以實現(xiàn)。葡萄糖轉(zhuǎn)運體可分為兩類，一類是鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運體，可以主動方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運葡萄糖，需要消耗能量；另一類為易化擴散型葡萄糖轉(zhuǎn)運體，主要以易化擴散方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運葡萄糖。正常情況下，人體每日有160～180 g葡萄糖從原尿中濾過，而約有99%葡萄糖被腎小管重吸收，其中約90%由SGLT2介導(dǎo)，其余由SGLT1(Sodium-Glucose Transporter 1, SGLT1)介導(dǎo)；與此同時，腎小管管腔內(nèi)Na+在SGLT2的作用下會與葡萄糖分子協(xié)同順濃度梯度進入腎小管上皮細胞內(nèi)，再由基底側(cè)葡萄糖轉(zhuǎn)運體通過易化擴散將轉(zhuǎn)運至腎小管上皮細胞內(nèi)的Na+轉(zhuǎn)運至周圍毛細血管[6]。SGLT2抑制劑的作用機理主要是通過阻斷近端小管內(nèi)鈉和葡萄糖的配對再攝取，從而促使糖尿病患者將體內(nèi)多余的葡萄糖經(jīng)尿液排出，進而降低血糖水平[5]。

3 SGLT2抑制劑治療患者的腎臟獲益

正常情況下，腎小球和腎小管功能相互協(xié)調(diào)，通過腎小球濾過率(GFR)的變化調(diào)節(jié)近端腎小管的重吸收，從而保證過濾溶質(zhì)在腎小管中被重吸收百分比的恒定。一般情況下，近端小管重吸收的比例為腎小球濾過的65%～75%，由于這一比值相對恒定，因此當(dāng)機體GFR增加時其近端小管的重吸收功能也隨之增加。腎小球高濾過是糖尿病患者早期的重要變化，學(xué)者們提出了兩個假說來闡釋相關(guān)機制，一是管-球平衡假說，另一個是血流動力學(xué)假說[7]。管-球反饋由致密斑直接產(chǎn)生的信號驅(qū)動，致密斑部位氯化鈉濃度的變化與GFR相反，當(dāng)近端小管重吸收減少時，到達髓袢升支及遠端腎小管的氯化鈉濃度增加，GFR下降；相反，近端小管重吸收增多，GFR增高。在糖尿病早期階段，患者的管-球反饋發(fā)揮主導(dǎo)作用。在實驗研究中會發(fā)現(xiàn)，高血糖會導(dǎo)致糖尿病大鼠的近端腎小管肥大，重吸收增加，導(dǎo)致鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運增加，溶質(zhì)向致密斑的傳遞減少，管-球反饋調(diào)節(jié)能力降低，GFR增加[8]。根據(jù)血流動力學(xué)假說，糖尿病患者全身鈉過量，可能會通過抑制血管收縮神經(jīng)激素系統(tǒng)促進腎血管擴張。研究發(fā)現(xiàn)，GFR的異常趨勢與機體的鈉攝入量成反比，糖尿病腎病患者的一個特征性變化是其腎體積增大，主要與其腎臟近端小管的改變有關(guān)，而這種改變表現(xiàn)為增生先于肥大，腎小管的肥大與增生會改變腎小管的功能[9]。增生是由多種生長因子介導(dǎo)的，主要的生長因子包括胰島素樣生長因子1(IGF-1)、血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子(EGF)等。高濃度的葡萄糖會激活機體內(nèi)源性腎小管細胞腎素和血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)，從而使腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加，以往RAAS抑制劑被長期應(yīng)用于糖尿病腎病患者的治療，其主要目的是減少尿蛋白以及延緩腎功能受損的病情進展。

SGLT2是機體高血糖和腎小球高濾過的主要決定因素。SGLT2抑制劑具有獨特的降糖機制，除了能增加機體尿糖的排泄，還可通過滲透性利尿作用引起機體水分丟失而減輕體重。SGLT2抑制劑通過增加尿糖排泄，能促進人體的能量消耗，促進脂肪分解，降低血脂水平；通過利尿作用和腎臟血流動力學(xué)的變化，可降低人體收縮壓和舒張壓，降低蛋白尿水平。ACEI/ARB雖然能減少糖尿病患者的尿蛋白排泄，減少鈉離子的重吸收，延緩腎病進展，但ACEI對患者腎臟管-球平衡的影響作用不大，因此不能完全改善腎臟的高濾過狀態(tài)；而SGLT2抑制劑能在抑制腎近曲小管重吸收葡萄糖的同時，以1 ∶1等比例排泄Na+，使到達遠曲小管致密斑的Na+增加，通過管-球反饋發(fā)揮抑制RAAS的作用，從而達到減少腎小球高濾過的目的。最近的研究結(jié)果表明，SGLT2抑制劑還具有抗炎和抗氧化的特性，可減少機體氧化損傷[10]，可通過減少自由基的產(chǎn)生或提高細胞的抗氧化能力保護機體組織免受氧化損傷，從而減少患者心血管事件和腎臟并發(fā)癥的發(fā)生。由此可見，SGLT2抑制劑具有降糖、控制血壓、控制體重、降低尿蛋白水平等作用，在慢性腎臟病合并糖尿病患者的治療應(yīng)用中可得到充分體現(xiàn)。

4 SGLT2抑制劑的應(yīng)用概況

近年來多項隨機對照試驗結(jié)果均提示，使用SGLT2抑制劑治療2型糖尿病患者，患者的心血管和腎臟均潛在獲益。在一項隨機、雙盲對照試驗[11]中，對2型糖尿病患者采用恩格列凈10 mg、25 mg或安慰劑進行治療。結(jié)果顯示，與安慰劑治療患者比較，恩格列凈治療患者出現(xiàn)腎臟復(fù)合終點結(jié)局的風(fēng)險下降39%，其中出現(xiàn)大量蛋白尿的風(fēng)險降低38%，需要行腎臟替代治療的發(fā)生風(fēng)險降低55%。Neal等[12]報道，卡格列凈治療能顯著降低2型糖尿病患者的尿素肌酐清除率，使患者蛋白尿進展的發(fā)生風(fēng)險下降27%，腎臟復(fù)合終點(肌酐增倍、終末期腎病或因腎臟疾病死亡)結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險下降47%。Mosenzon等[13]報道，使用達格列凈治療具有多種心血管危險因素或已確診為心血管疾病的2型糖尿病患者，可使患者因終末期腎病或因腎臟疾病的死亡風(fēng)險明顯下降。Perkovic等[14]報道，一項納入4 401例2型糖尿病患者包括129例中國患者、在34個國家和地區(qū)的690家中心開展的研究結(jié)果顯示，卡格列凈治療能顯著降低患者終末期腎病、肌酐加倍或腎病心血管死亡復(fù)合終點的發(fā)生風(fēng)險30%(HR為0.70，95%CI為0.59～0.82，P=0.000 01)，降低白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險31%?；谝陨献C據(jù)，2019中國糖尿病腎病指南[15]指出，卡格列凈具有腎臟保護作用，推薦SGLT2抑制劑作為治療2型糖尿病患者的優(yōu)選用藥。2020 ADA指南[16]指出，對于CKD合并2型糖尿病患者，可不需考慮基線糖化血紅蛋白水平，優(yōu)先推薦卡格列凈等可使患者腎臟獲益的SGLT2抑制劑作為治療用藥。

Heerspink等[17]報道了一項多國、多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照試驗，研究所納入的CKD 患者中68%合并2型糖尿病，患者的GFR為25～75 mL/(min·1.73 m2)、 尿白蛋白/肌酐比值(UACR)為200～5 000 mg/g，至少服用最大耐受劑量的ACEI或ARB 4周。結(jié)果顯示，達格列凈能讓CKD患者腎臟透析、腎移植和腎病死亡終點的發(fā)生風(fēng)險下降34%，全因死亡發(fā)生風(fēng)險下降31%，心血管終點事件發(fā)生風(fēng)險下降29%，患者治療安全性良好。

5 小 結(jié)

SGLT2抑制劑目前被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病患者的治療，其除了具有降低患者的血糖水平的作用外，也能使患者的心血管獲益，同時還具有潛在的腎臟保護作用。蛋白尿是患者腎臟損害的標(biāo)志，SGLT2抑制劑可通過其特有的降糖機制降低患者蛋白尿進一步發(fā)展或惡化的風(fēng)險[20]。使用SGLT2抑制劑治療患者常見的不良反應(yīng)有泌尿系生殖道的感染、低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、血容量不足、靜脈血栓、骨折等，并且發(fā)生率會隨著患者CKD病情的進展有所增高[21]。SGLT2抑制劑在治療腎病患者中所顯示出的強大優(yōu)勢，可為慢性腎臟病合并糖尿病尤其是合并2型糖尿病患者延緩疾病進展、改善腎臟功能帶來新希望。