王力普，翟付平，馬 偉，白海燕，李維康，劉凱娟，李春蕾，楊 倩

(1.河北中醫(yī)學(xué)院研究生院，河北 石家莊 050091;2.河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是以反酸、燒心為主要癥狀的疾病，主要因酸反流而導(dǎo)致食管黏膜破損，進(jìn)而導(dǎo)致食管出現(xiàn)糜爛、潰瘍等病變。經(jīng)8周標(biāo)準(zhǔn)劑量 PPI治療，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，將其定為難治性反流性食管炎(Refractory reflux esophagitis，RRE)。目前西醫(yī)常用雷貝拉唑聯(lián)合莫沙必利等藥對(duì)其進(jìn)行治療[1]，但仍存在復(fù)發(fā)率高的問(wèn)題，也尚未有有效的解決辦法,而中醫(yī)藥對(duì)本病的治療有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[2]，可彌補(bǔ)西藥的不足之處。針對(duì)本病濁毒內(nèi)蘊(yùn)，氣機(jī)郁滯的發(fā)病特點(diǎn)，以化濁解毒，理氣解郁為治法，創(chuàng)立蒲苓連夏方，取得了較為理想的治療效果。本研究課題通過(guò)比較分析患者治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)及評(píng)分，進(jìn)一步研究蒲苓連夏方治療難治性反流性食管炎的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月至2020年6月，就診于河北省中醫(yī)院門診及病房患者，共60例，確診為RRE且符合中醫(yī)辨證為“濁毒內(nèi)蘊(yùn)，氣機(jī)郁滯證”者,將60例通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各30例。其中觀察組男16例，女14例；平均年齡(50.00±8.88)歲；平均病程(23.1±8.3)個(gè)月。對(duì)照組男15例，女15例；平均年齡(50.72±11.05)歲；平均病程(22.7±6.9)個(gè)月，兩組患者基礎(chǔ)資料具有可比性(P>0.05)。符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療8～12周后燒心和(或)反流等癥狀仍無(wú)明顯改善。符合中醫(yī)辨證為“濁毒內(nèi)蘊(yùn)，氣機(jī)郁滯”證，主癥：①反酸；②燒心；③飽脹。次癥：①胃脘灼痛；②胸悶不舒；③噯氣；④身倦乏力；⑤大便溏滯。舌脈：①舌色淡或紅，苔黃膩或厚膩；②脈弦滑或滑數(shù)。以上主癥2項(xiàng)，加次癥2項(xiàng)，參考舌脈，即可診斷證候。患者自愿參加，并簽署知情同意書，年齡18～65歲，幽門螺旋桿菌陰性者。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除妊娠期或哺乳期婦女；既往服用中藥出現(xiàn)過(guò)敏者；患有心腦血管疾病、糖尿病、腎病者；患有精神方面疾病，長(zhǎng)期服用抗抑郁藥物者；有胃食管和十二指腸手術(shù)史；其他較嚴(yán)重疾病需長(zhǎng)期服藥治療者；幽門螺旋桿菌陽(yáng)性者；正在參加其他臨床試驗(yàn)研究者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：給予雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字H20050228)，每日1次(于早餐前服用)，每次2粒。枸櫞酸莫沙必利片(國(guó)藥準(zhǔn)字H19990317)，每次1片，每日3次(飯前30 min服用)。以上各組連續(xù)服用8周為1個(gè)療程。

1.2.2 觀察組：給予蒲苓連夏方湯劑治療，處方：石菖蒲、生牡蠣、茯苓各15 g，郁金、浙貝母、柴胡、仙鶴草、炙杷葉、枳殼各12 g，梔子、白芍、瓜蔞各10 g，清半夏、黃連、厚樸、川芎各9 g。上述中藥由河北省中醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一熬制，水煎取汁200 ml，每日1劑，早晚各1袋，溫服，飯后2 h左右服用。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 24 h食管pH監(jiān)測(cè)[4-5]：分別于治療前后1周進(jìn)行24 h食管pH檢測(cè)，檢查前1周停服所有抑酸藥物和促胃動(dòng)力藥，檢查當(dāng)天患者禁食12 h、禁水6 h。將pH電極通過(guò)鼻腔置于食道下端括約肌上5 cm處，連續(xù)記錄24 h，監(jiān)測(cè)反流持續(xù)≥5 min次數(shù)、pH<4總時(shí)間百分比、最長(zhǎng)反流持續(xù)時(shí)間、De Meester得分。

1.3.2 胃鏡下食管黏膜分級(jí)：參照反流性食管炎的內(nèi)鏡分級(jí)(洛杉磯分級(jí)法)[3]，以L-A、L-B、L-C、L-D分別表示洛杉磯分級(jí)的嚴(yán)重程度。按照正常、A、B、C、D，分別記0、1、2、3、4分。

1.3.3 中醫(yī)證候積分[3]：對(duì)反酸、燒心、噯氣和胃脘不適(脹滿或疼痛)進(jìn)行觀察。同時(shí)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]分級(jí)為：無(wú)、輕、中、重度四級(jí)，無(wú)此癥狀即為“無(wú)”；偶爾出現(xiàn)，但是不影響工作和休息，每天≤1次即為“輕度”；每天出現(xiàn)癥狀的頻率在1～3次即為“中度”；影響工作和休息，每天出現(xiàn)癥狀的頻率>3次即為“重度”。癥狀按順序分別記0、2、4、6分。

1.3.4 胃蛋白酶濃度檢測(cè)：囑患者晨起空腹時(shí)溫水漱口，咳出咽部唾液，收集1 ml患者唾液，離心取上清液，置于-80 ℃冰箱或液氮中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定唾液中胃蛋白酶含量，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明，通過(guò)酶標(biāo)儀于405 nm處測(cè)定吸光值，計(jì)算胃蛋白酶濃度。

1.3.5 復(fù)發(fā)率：治療結(jié)束對(duì)患者進(jìn)行隨訪3個(gè)月，從中醫(yī)證候方面評(píng)價(jià)，若患者的中醫(yī)證候積分高于治療8周時(shí)的中醫(yī)證候積分即視為復(fù)發(fā)。

1.3.6 不良事件記錄及安全性指標(biāo)：治療期間如出現(xiàn)不良事件包括頭痛、頭暈、腹瀉、視力障礙等隨時(shí)記錄在冊(cè)并對(duì)癥治療，分別在治療前和治療8周后查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)+潛血、心電圖、肝功能、腎功能。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照臨床癥狀情況，劃分成無(wú)效、有效、顯效、痊愈4個(gè)級(jí)別[3]。 療效指數(shù)<30%為無(wú)效，≥30%且<70%為有效，≥70%且<95%為顯效，≥95%臨床痊愈。療效指數(shù)=[(治療前中醫(yī)證候積分—治療后中醫(yī)證候積分)/治療前中醫(yī)證候積分]×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用(x±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用成對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率為93.33%，對(duì)照組總有效率為70.00%，觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后24 h食管pH監(jiān)測(cè)結(jié)果比較 見表2。治療后兩組患者的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均較治療前顯著降低(P<0.05)。治療后，觀察組患者的pH<4總時(shí)間百分比與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組患者的其他各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)較對(duì)照組降低明顯(P<0.05)。

表2 兩組治療前后24 h食管pH監(jiān)測(cè)結(jié)果比較

2.3 兩組患者治療前后胃鏡下食管黏膜積分比較 見表3。兩組患者治療后，胃鏡下食管黏膜積分均比治療前低，觀察組胃鏡下食管黏膜積分較對(duì)照組降低明顯(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后胃鏡下食管黏膜積分比較(分)

2.4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 見表4。治療后，觀察組和對(duì)照組各積分均明顯降低(P<0.001)，觀察組降低更顯著(P<0.05)。

表4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較(分)

2.5 兩組患者治療前后胃蛋白酶濃度比較 見表5。兩組患者治療后，胃蛋白酶濃度均比治療前低，觀察組胃蛋白酶濃度較對(duì)照組降低明顯(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后胃蛋白酶濃度比較(ng/ml)

2.6 兩組患者復(fù)發(fā)率比較 兩組治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率10.0%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率33.3%，觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.7 不良事件及安全性評(píng)價(jià) 治療期間無(wú)不良事件，且安全性指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討 論

難治性反流性食管炎可因黏膜糜爛或潰瘍導(dǎo)致急性或慢性出血，進(jìn)一步嚴(yán)重發(fā)展可出現(xiàn)纖維組織增生、瘢痕、食管狹窄[7-8]。胃蛋白酶聯(lián)合胃蛋白酶原Ⅰ檢測(cè)是診斷該病的新方式[9]，電子胃鏡能夠有效地診斷反流性食管炎，24 h食管pH監(jiān)測(cè)對(duì)于診斷該病最有價(jià)值[10]。目前,西醫(yī)主要通過(guò)抑制胃酸分泌、促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)的方式進(jìn)行治療,雖起效快，但易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期治療有不良反應(yīng)[11-12]，有相當(dāng)一部分患者經(jīng)常規(guī)治療后癥狀無(wú)明顯改善，停藥后亦有高達(dá)80%的復(fù)發(fā)可能[13-14]。

難治性反流性食管炎在中醫(yī)文獻(xiàn)中并無(wú)此病名，根據(jù)本病的發(fā)病部位和臨床癥狀，當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)的“吐酸”“嘈雜”“反胃”等范圍，其病變部位在食管，與脾胃肝膽相關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為飲食、情志、外感六淫等均會(huì)導(dǎo)致脾胃肝膽的功能失常[15]，進(jìn)而導(dǎo)致脾胃之運(yùn)化、肝膽之疏泄出現(xiàn)異常，脾不升清，胃不降濁，濕濁中生，積滯日久，蘊(yùn)熱為毒，濁毒凝結(jié)，如油裹面，阻滯氣機(jī)，升降失常，進(jìn)而導(dǎo)致反流的產(chǎn)生，氣機(jī)郁滯與濁毒內(nèi)蘊(yùn)互為因果，相互為病，故導(dǎo)致該病膠著難治，遷延難愈。針對(duì)本病 “濁毒內(nèi)蘊(yùn)，氣機(jī)郁滯” 的特點(diǎn)，擬蒲苓連夏方進(jìn)行治療。方中石菖蒲辛、溫，能祛濕化濁，醒脾悅脾助運(yùn)；茯苓，甘、淡，利水燥土，瀉飲消痰，為健脾化濁之藥；黃連，苦、寒，苦以泄熱，寒以清火，為化濁解毒之藥，黃連與辛溫之半夏配伍，屬辛開苦降之法，增強(qiáng)化濁散結(jié)之效，蒲苓連夏，四藥共用，使?jié)駶醿?nèi)消，毒熱自除；瓜蔞具甘寒之性，可開胸膈之痹結(jié)，滌涎沫之膠黏，梔子味苦，性寒，可除胸膈之濁瘀，二藥同用，促進(jìn)濁毒化解。有研究表明，精神心理因素對(duì)該病的發(fā)生發(fā)展存在影響[16]；方中柴胡可升達(dá)膽氣，疏解肝郁，使臟腑從之宣化，結(jié)氣自散，芍藥能瀉能散，能補(bǔ)能收，可養(yǎng)血斂陰，清風(fēng)木之燥，二者合用，一升一斂，一疏一柔，使郁熱透解而不傷陰，又可疏暢情志，同時(shí)常與行氣解郁之郁金相伍，身心同調(diào)，起到事半功倍的效果；厚樸可燥化濕邪，消痰下氣，枳殼可消痞塞之痰，泄滯塞之氣，川芎行經(jīng)脈之閉澀，散滯氣而破瘀血，兼顧久病多瘀之特點(diǎn)，生牡蠣味咸微寒，可軟堅(jiān)收斂，浙貝母善清金瀉熱，消郁破凝，二者合用，具有制酸止痛之功，炙杷葉降氣化痰，除嘔和胃，仙鶴草歸肺、肝、脾經(jīng)，有解毒補(bǔ)虛之效。諸藥聯(lián)合，可多臟腑同調(diào)，共同起到濁毒清，氣機(jī)暢之功效。

現(xiàn)代藥理研究，石菖蒲水提液或細(xì)辛醚等成分具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用，其煎劑可以抑制胃腸異常發(fā)酵[17]。半夏提取物可抑制氣道黏蛋白5AC高分泌及腫瘤壞死因子-α表達(dá)，進(jìn)而起到祛痰的作用，其提取物還可改善胃腸功能和抗?jié)?，并有止嘔作用[18]。郁金可調(diào)節(jié)胃部肌張力，增強(qiáng)其收縮興奮性，進(jìn)而起到對(duì)消化系統(tǒng)的影響，郁金有保持肝細(xì)胞膜完整性的作用，還可促進(jìn)十二指腸及膽囊的收縮，從而起到保肝利膽的效果[19]。梔子提取物通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路調(diào)節(jié)，抑制炎癥因子IL-1β、TNF-α的產(chǎn)生與釋放而起到抗炎作用[20]。

本研究通過(guò)臨床上收集樣本，用以研究蒲苓連夏方治療難治性反流性食管炎的臨床療效情況。蒲苓連夏方對(duì)于患者的24 h食管pH監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、胃鏡下食管黏膜評(píng)分、中醫(yī)癥狀及療效、胃蛋白酶濃度、復(fù)發(fā)率等均有一定程度的改善，且長(zhǎng)期服用安全可靠。24 h食管pH監(jiān)測(cè)顯示，除觀察組pH<4總時(shí)間百分比減少方面與對(duì)照組差異不明顯，其余指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組。通過(guò)比較胃鏡下食管黏膜評(píng)分發(fā)現(xiàn)，在改善胃鏡下食管黏膜病變方面，蒲苓連夏方效果優(yōu)于雷貝拉唑鈉腸溶膠囊、枸櫞酸莫沙必利片。兩組中醫(yī)證候評(píng)分、胃蛋白酶濃度均有顯著下降，且治療組下降明顯。證候療效比較及復(fù)發(fā)率比較方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，蒲苓連夏方治療REE效果顯著,能有效改善反酸、燒心等癥狀，且復(fù)發(fā)率低，安全性高。中醫(yī)藥能夠從整體出發(fā)，從根本上杜絕了該病復(fù)發(fā)的可能，而且中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多方位的治療，可縮減治療療程，提升臨床療效。