楊紅斌，王甜甜，張 欣

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000； 2.濟(jì)寧市兗州區(qū)人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000)

目前，針對胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者，臨床常規(guī)治療方案以放、化療等綜合治療為主，但部分患者耐受能力較差，且長期化療會損傷患者正常機(jī)體細(xì)胞[1-2]。中醫(yī)研究指出[3]，胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的基本病機(jī)為正氣虧損、瘀毒蘊(yùn)結(jié)、內(nèi)虛外邪，應(yīng)以扶正祛邪、解毒散結(jié)為治則。養(yǎng)正散結(jié)湯由黃芪、白花蛇舌草、佛手、莪術(shù)等多種中藥組成，常用于治療胃癌，具有破血祛瘀、消癰散結(jié)之功[4]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia inducible factor 1-alpha，HIF-1α)作為一種調(diào)節(jié)機(jī)體氧穩(wěn)態(tài)的重要轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)轉(zhuǎn)錄中具有重要作用，且在腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖等方面具有重要意義[5-6]。目前，養(yǎng)正散結(jié)湯聯(lián)合放化療對胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的療效及HIF-1α、VEGF的影響尚不清楚，鑒于此，本研究特取醫(yī)院收治的114例胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者，獲得滿意效果，期望為臨床診治提供參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年1月濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的114例胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者。依照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各57例。對照組中男32例，女25例；年齡37～75歲，平均(56.24±6.37)歲；腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時間2～35個月，平均(18.52±6.34)個月；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌腫瘤分期：Ⅰ期16例、Ⅱ期27例、ⅢA期11例、ⅢB期3例；原發(fā)腫瘤位置：幽門8例、賁門19例、胃體30例。觀察組中男34例，女23例；年齡38～75歲，平均(56.35±6.44)歲；腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時間3～35個月，平均(18.64±6.41)個月；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌腫瘤分期：Ⅰ期15例、Ⅱ期28例、ⅢA期12例、ⅢB期2例；原發(fā)腫瘤位置：幽門7例、賁門18例、胃體32例。兩組年齡、性別腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。該研究已經(jīng)通過濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院審核批準(zhǔn)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均行病理組織學(xué)確診，無原發(fā)灶復(fù)發(fā)、胸腔積液，且確診前均經(jīng)胃癌根治術(shù)治療；②卡氏評分(Karnofsky，KPS)≥70分；③年齡>18歲；④預(yù)計生存時間>6個月；⑤均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他部位原發(fā)惡性腫瘤者；②肝腎功能嚴(yán)重障礙者；③患精神疾病或存在認(rèn)知障礙者；④凝血功能障礙者；⑤對本研究治療藥物過敏者；⑥患自身免疫疾病者；⑦哺乳或妊娠期女性。剔除標(biāo)準(zhǔn)：剔除治療期間無法耐受退出研究的。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用放化療。放射治療：在CT下定位病灶，并且標(biāo)記靶區(qū)范圍，通過直線加速器實(shí)施外照射，劑量為2 Gy/次，1次/d，5 d/周，放射總劑量為45～55 Gy；同時采用替吉奧同步放療序貫化療：給予患者口服替吉奧膠囊(國藥準(zhǔn)字H20113281)，40 mg/次，2次/d，早晚餐后15 min口服，口服2周后停服1周，1個周期為3周，治療至患者病情進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時停止治療。

1.2.2 觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上給予養(yǎng)正散結(jié)湯聯(lián)合治療。處方組成：生黃芪、白花蛇舌草各30 g，制天南星6～10 g，半枝蓮、佛手、莪術(shù)各15 g。水煎煮取汁400 ml，每日1劑，早晚各服用1次，200 ml/次，治療2個月后評估療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 兩組患者中醫(yī)癥候評分比較：參照參考文獻(xiàn)[7]分別于治療前1天、治療2個月后對兩組中醫(yī)臨床癥狀進(jìn)行評估，包括疲乏、食欲下降、疼痛、失眠、呼吸困難、腹瀉、惡心嘔吐、便秘，每項(xiàng)癥狀0～3分(按照無、輕度、中度、重度分別記為0、1、2、3分)，癥狀累積評分0～24分，分?jǐn)?shù)越高表明患者臨床癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2 兩組患者的臨床療效比較：治療4周后，參照參考文獻(xiàn)[8]評估近期臨床療效，疾病進(jìn)展(Progressive disease，PD)：腫瘤增大>25%或出現(xiàn)新的病灶，疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)：腫瘤消退<50%或腫瘤增大<25%；部分緩解(Partial response，PR)：腫瘤消退>50%；完全緩解(Complete remission，CR)：腫瘤全部消除。臨床控制率=(SD +CR +PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 兩組血清指標(biāo)水平：分別于治療前1天、治療2個月后采集兩組患者的4 ml空腹靜脈血，離心轉(zhuǎn)速為3500 r/min，離心半徑為6 cm，離心時間為10 min，對兩組患者的血清VEGF及HIF-1α水平通過酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測，試劑盒均購自上海廣銳生物科技有限公司。

1.3.4 兩組T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞水平：取上述血清，治療前1 天、治療2個月后分別采用流式細(xì)胞儀(型號：Epic-sXL型)對兩組患者的外周T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+)及NK細(xì)胞水平進(jìn)行檢測。試劑盒購自上海研生實(shí)業(yè)有限公司。

1.3.5 安全性：參照參考文獻(xiàn)記錄治療期間兩組患者脫發(fā)等Ⅰ-Ⅳ級不良反應(yīng)的發(fā)生情況。預(yù)后：通過電話對患者或家屬進(jìn)行隨訪，每3個月隨訪1次，共隨訪1年，終點(diǎn)事件為全因死亡，比較兩組患者的總生存期(Overall survival，OS)及無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)，若理論頻數(shù)為1～5則需校正；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)組間生存率。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀評分比較 見表1。兩組治療前的中醫(yī)臨床癥狀評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；兩組治療后的中醫(yī)臨床癥狀評分均低于治療前(P<0.05)，且觀察組比對照組低(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀評分比較(分)

2.2 兩組患者近期臨床療效比較 見表2。對照組臨床控制率為66.67%，觀察組臨床控制率為84.21%，與對照組相比，研究組臨床控制率更高(P<0.05)。

表2 兩組患者近期臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后血清HIF-1α、VEGF比較 見表3。兩組治療前的血清VEGF、HIF-1α水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；兩組治療后的血清HIF-1α水平均升高(P<0.05)，且觀察組更高(P<0.05)；治療后，兩組的血清VEGF水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組比對照組高(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血清HIF-1α、VEGF比較(pg/ml)

2.4 兩組患者治療前后CD4+、CD8+及NK細(xì)胞水平比較 見表4。兩組患者治療前的CD4+、CD8+及NK水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；觀察組治療后CD8+水平較治療前降低(P<0.05)，對照組NK、CD4+、CD8+水平均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組NK、CD4+水平均升高(P<0.05)，觀察組NK、CD4+、CD8+水平均高于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后CD4+、CD8+及NK細(xì)胞水平比較(%)

2.5 兩組患者安全性比較 見表5。兩組治療期間Ⅲ和Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率對比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表5 兩組患者安全性比較[例(%)]

2.6 兩組患者PFS和OS比較 見圖1、2。隨訪1年，對照組和觀察組均有1例患者丟失，不計入統(tǒng)計。觀察組和對照組中位PFS分別為7.12個月(3.786個月～10.872個月)和5.64個月(1.742個月～9.125個月)，兩組PFS曲線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.034)；觀察組和對照組中位OS分別為8.79個月(5.684個月～11.412個月)和6.24個月(3.754個月～9.451個月)，兩組OS曲線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。

圖1 兩組患者PFS曲線

圖2 兩組患者OS曲線

3 討 論

胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者普遍采用放化療綜合治療，但長期化療會在一定程度上影響患者正常的免疫系統(tǒng)功能，其在延長生存時間方面仍不甚理想[9-11]。目前，中西醫(yī)結(jié)合在多種惡性腫瘤中取得良好效果[12-13]。相關(guān)研究指出[14]，胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，屬正衰而毒、痰、瘀強(qiáng)盛，而中醫(yī)更注重扶正祛積、活血化瘀，應(yīng)以扶正祛邪、解毒散結(jié)為治則。

本研究中，觀察組治療后臨床控制率顯著高于對照組，且中醫(yī)癥候評分更高，提示采用養(yǎng)正散結(jié)湯聯(lián)合放化療治療胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者，可改善患者的臨床癥狀，療效確切。養(yǎng)正散結(jié)湯由黃芪、白花蛇舌草、佛手、莪術(shù)等多種中藥組成，其中黃芪味甘，性微溫，歸屬于肺、脾經(jīng)，具有扶正益氣之功；白花蛇舌草味微苦，歸屬于大腸、小腸、胃經(jīng)，具有消癰散結(jié)、清熱解毒之功；佛手味苦，性溫，歸屬于肺、肝經(jīng)，具有理氣化痰之功；莪術(shù)味辛，性溫，歸屬于脾、肝經(jīng)，具有破血祛瘀之功，諸藥合用，共奏扶正益氣、清熱解毒、理氣化痰、破血祛瘀、消癰散結(jié)之功[15]。相關(guān)研究指出[16]，養(yǎng)正散結(jié)湯能夠抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、復(fù)制等，CD4+、CD8+、NK細(xì)胞與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)，可參與人體內(nèi)多種免疫反應(yīng)，本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CD4+、CD8+及NK細(xì)胞水平比對照組高，提示養(yǎng)正散結(jié)湯聯(lián)合放化療治療胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者，可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫炎性反應(yīng)。相關(guān)研究指出[17]，HIF-1α在腫瘤、缺氧、細(xì)胞凋亡等多種病理過程中具有重要意義，多數(shù)腫瘤患者血清HIF-1α表達(dá)異常。既往研究指出[18-19]，在細(xì)胞或組織缺氧中血清VEGF表達(dá)與HIF-1α密切相關(guān)，一方面缺氧可促進(jìn)VEGF、HIF-1α表達(dá)，另一方面能夠誘導(dǎo)HIF-1α降解，且VEGF可在血管內(nèi)皮受體中作用，可激活缺血轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清VEGF水平低于對照組，觀察組血清HIF-1α水平高于對照組，提示采用養(yǎng)正散結(jié)湯聯(lián)合放化療治療胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者，可調(diào)節(jié)血清HIF-1α、VEGF水平。本研究結(jié)果顯示，觀察組中位PFS和中位OS均高于對照組，提示采用養(yǎng)正散結(jié)湯聯(lián)合放化療治療胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者，可延長生存時間。既往研究[20]采用祛邪消積湯聯(lián)合放化療治療胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者，可改善患者的免疫功能及血清VEGF水平，延長生存時間。

本研究中，治療期間兩組血小板減少、脫發(fā)等Ⅲ和Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率相近，提示養(yǎng)正散結(jié)湯聯(lián)合放化療治療胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者較安全。養(yǎng)正散結(jié)湯中的各中藥成分合理配伍，且藥性較為平和，用法、用量均符合中醫(yī)治療規(guī)范[21]。

綜上所述，采用養(yǎng)正散結(jié)湯聯(lián)合放化療治療胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者，療效顯著，可延長生存時間，改善機(jī)體免疫功能及血清HIF-1α、VEGF水平，且較安全。但介于本研究選取病例有限，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量，來深入探討?zhàn)B正散結(jié)湯聯(lián)合放化療對胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的療效及HIF-1α、VEGF的影響。