高敏 王巍 宋楠 張乃懌 鄭虹 高雨農(nóng)

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國家女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。中國的發(fā)病率近年來也逐漸升高，北京、上海等發(fā)達(dá)城市子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率已超過宮頸癌，成為婦科惡性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤。近年來，研究證實，腫瘤的發(fā)生與機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。中性粒細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞減少和血小板增多是最常見的全身性改變[1-2]。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)(SIR)，如淋巴細(xì)胞減少，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)增加，被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展和侵襲的機(jī)制之一[3-5]。一些研究表明，NLR、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)可能與肺癌、乳腺癌、胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌等實體腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)[6-9]。然而，有關(guān)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)對子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的影響研究較少。本研究旨在通過回顧性分析探討NLR、PLR和CA125對子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的評估價值。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2010年10月至2013年11月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受治療的145例子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料。所有患者均接受了手術(shù)治療，手術(shù)范圍包括全子宮切除術(shù)、雙側(cè)附件切除術(shù)、盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。采用FIGO 2009年的子宮內(nèi)膜癌手術(shù)病理分期標(biāo)準(zhǔn)確定分期[10]。臨床病理資料包括患者年齡、分期、組織學(xué)類型、病理分級、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙受累(LVSI)、復(fù)發(fā)和生存時間等。

患者年齡30～77歲，平均年齡(53.4±7.9)歲。 145例患者中有118例 (81.4%) 組織學(xué)類型為 I型子宮內(nèi)膜癌，27例 (18.6%) 組織學(xué)類型為II 型子宮內(nèi)膜癌。 FIGO分期I/II期患者121例，占83.4%；FIGO III/IV 期24例，占16.6%。145例患者中，病理分級為1級和2級者總計97例，占66.9%，病理分級為3級者48例，占33.1%。

二、方法

1. 檢查方法及隨訪情況：所有患者于術(shù)前1周內(nèi)行血常規(guī)及血清CA125檢查，根據(jù)血常規(guī)結(jié)果計算NLR和PLR。 NLR定義為中性粒細(xì)胞數(shù)與淋巴細(xì)胞數(shù)比值，PLR定義為血小板數(shù)與淋巴細(xì)胞數(shù)比值。依據(jù)術(shù)前NLR值繪制受試者工作特性(ROC)曲線，通過約登指數(shù)最大值確定預(yù)測復(fù)發(fā)和死亡的最敏感臨界值(cut-off值)?；颊咴谛g(shù)后前兩年每3個月隨訪一次，術(shù)后3～5年每6個月隨訪一次。

2. 統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。描述性分析采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，分類變量采用Mann-Whitney u檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法檢驗，預(yù)后危險因素采用Cox回歸模型。通過ROC曲線分析和計算NLR、PLR和血清CA125預(yù)測復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的最佳臨界值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同病理特征下子宮內(nèi)膜癌患者NLR、PLR和CA125的水平變化及臨床意義

如表1所示，III/IV期子宮內(nèi)膜癌患者的NLR、PLR和CA125水平均顯著高于I/II期子宮內(nèi)膜癌患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的NLR、PLR和CA125水平也明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，存在脈管癌栓和深肌層浸潤的患者PLR和CA125水平高于無脈管癌栓和淺肌層浸潤者，但NLR值差異未見統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 不同病理特征下的NLR、PLR和CA125水平Table 1 The levels of NLR, PLR and CA125 according to the different pathological characteristics

二、影響子宮內(nèi)膜癌患者無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)的因素分析

單因素分析顯示，NLR、組織學(xué)類型、病理分級、分期、肌層浸潤深度、LVSI和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PFS的影響因素。然而多因素分析顯示，只有NLR、病理分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。如表2所示。

表2 不同參數(shù)特征下的子宮內(nèi)膜癌患者PFS的單因素和多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analysis for PFS of patients

三、影響子宮內(nèi)膜癌患者總生存期(overall survival, OS)的因素分析

單因素分析顯示，NLR、組織學(xué)類型、病理分級、分期、肌層浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是OS的影響因素。然而多因素分析顯示，只有NLR和組織學(xué)類型是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。如表3所示。

表3 不同參數(shù)特征下的子宮內(nèi)膜癌患者OS的單因素和多因素分析Table 3 Univariate and multivariate analysis for OS of patients

四、NLR值與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的關(guān)系

通過約登指數(shù)計算出預(yù)測PFS和OS的cut-off值分別為NLR≥2.46和NLR≥2.56，依據(jù)此數(shù)值將患者分為高NLR組和低NLR組。結(jié)果顯示，高NLR組5年P(guān)FS為73.1%，而低NLR組的5年P(guān)FS為89.1%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。高NLR組5年總生存率為83.3%，而低NLR組5年總生存率為90.9%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。如圖1、圖2。

圖1 NLR低值組和NLR高值組無進(jìn)展生存曲線比較Figure 1 Progression-free survival curves of endometrial cancer patients in low and high NLR groups

圖2 NLR低值組和NLR高值組總生存曲線比較Figure 2 Overall survival curves of endometrial cancer patients in low and high NLR groups

討 論

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(NLR)、血小板計數(shù)/淋巴細(xì)胞(PLR)比值反映了機(jī)體炎癥反應(yīng)與免疫狀態(tài)之間的平衡關(guān)系，而慢性炎癥反應(yīng)和機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[11-12]。其比值的變化在很多惡性腫瘤中如結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌等已證實與腫瘤的預(yù)后相關(guān)[13-17]。同時，NLR在不同腫瘤的術(shù)前診斷方面也具有很好的預(yù)測價值。Sahin等[18]回顧性分析140例肺癌患者的資料，發(fā)現(xiàn)NLR值在肺癌患者中明顯高于正常人群，NLR診斷臨界值為1.5，靈敏度為86%，特異度達(dá)92%，發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌患者NLR值更高。 Laohawiriyakamol等[15]報道高NLR比值是乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移很好的預(yù)測因子。 HanByoul等[19]在卵巢癌的研究中顯示，術(shù)前NLR 比值與卵巢上皮性癌的預(yù)后具有明確的相關(guān)性，當(dāng)NLR大于 2.6時患者的預(yù)后較差。 NLR、PLR比值可通過血液學(xué)檢查獲得，方法簡單，無創(chuàng)傷性，因此，在術(shù)前對惡性腫瘤患者預(yù)后的評估具有很大的優(yōu)勢，但是在子宮內(nèi)膜癌中的研究資料有限。一項對197例子宮內(nèi)膜癌患者的回顧性研究表明，單因素分析顯示NLR和PLR是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子，NLR和PLR的最佳臨界值分別為2.18和206。然而多因素分析顯示僅NLR是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子[20]。Haruma等[21]研究顯示，高NLR組的子宮內(nèi)膜癌患者無疾病生存期(DFS)和OS較低NLR組明顯縮短，評估DFS的NLR值為2.41，評估OS的NLR值為2.71；多因素分析顯示NLR是影響預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究回顧性分析了145例子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前1周內(nèi)的血常規(guī)結(jié)果，計算出NLR和PLR值，通過約登指數(shù)最大值計算出評估PFS和OS的最佳臨界值，結(jié)果顯示，僅NLR是影響患者PFS和OS的獨(dú)立預(yù)測因子，而PLR和CA125水平變化沒有顯示出對預(yù)后的明確預(yù)測價值。在評估PFS時，NLR的最佳臨界值為2.46，高NLR組患者的PFS較低NLR組明顯縮短。在評估OS時，NLR的最佳臨界值為2.56，高NLR組患者的OS明顯短于低NLR組。

盡管在多種惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)NLR值與疾病的預(yù)后密切相關(guān)，但確切的機(jī)制尚不清楚?？赡艿臋C(jī)制為NLR升高是由于中性粒細(xì)胞的增多和淋巴細(xì)胞的減少共同導(dǎo)致。腫瘤組織釋放的多種細(xì)胞因子可以刺激中性粒細(xì)胞升高，而中性粒細(xì)胞的升高又為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供合適的微環(huán)境。傳統(tǒng)免疫學(xué)上中性粒細(xì)胞主要負(fù)責(zé)機(jī)體的防御和免疫調(diào)節(jié)。但在腫瘤患者體內(nèi)，中性粒細(xì)胞的功能出現(xiàn)多樣化。一方面，中性粒細(xì)胞表現(xiàn)為防御作用；另一方面，腫瘤微環(huán)境中的各種刺激因子導(dǎo)致部分中性粒細(xì)胞活化為促腫瘤活性。中性粒細(xì)胞的增多還可以抑制T淋巴細(xì)胞的活化，而作為機(jī)體重要的免疫防御作用的淋巴細(xì)胞其主要功能是抑制腫瘤的生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，淋巴細(xì)胞的減少將導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能出現(xiàn)異常。因此，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的變化是機(jī)體免疫狀態(tài)失衡的表現(xiàn)。而這種免疫失衡狀態(tài)在外周血中表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值即NLR值的改變。當(dāng)NLR比值升高時預(yù)示機(jī)體的免疫功能減低，對腫瘤的抑制作用減弱，導(dǎo)致預(yù)后不良[22-23]。

總之，外周血中NLR值在一定程度上反映了機(jī)體的免疫狀態(tài)，對預(yù)測腫瘤的預(yù)后具有很好的指導(dǎo)價值。同時NLR值獲取方便，僅于術(shù)前行血常規(guī)檢測即可，方便實用，價格低廉，是目前最為簡便且無創(chuàng)性的檢查方法，值得在臨床推廣應(yīng)用。由于本研究樣本例數(shù)有限，且為回顧性研究，尚需要大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步加以驗證。