趙心悅 韓彤妍

新生兒學(xué)是一門快速發(fā)展中的科學(xué)，它徹底改變了人們對于早產(chǎn)兒的觀念。多年以來，新生兒營養(yǎng)致力于腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)成分的調(diào)整，使早產(chǎn)兒生后的生長發(fā)育接近宮內(nèi)狀況。不斷改善的靜脈營養(yǎng)配方、特殊早產(chǎn)兒配方奶、母乳強化劑和營養(yǎng)補充劑，使得臨床醫(yī)師能夠滿足越來越小的早產(chǎn)兒的營養(yǎng)需求[1]。新生早產(chǎn)兒對營養(yǎng)的需求比生命的任何其他階段都大，生命早期營養(yǎng)狀況不佳，將導(dǎo)致大腦生長發(fā)育不良，遠期預(yù)后相對較差[2]。

早產(chǎn)兒生后早期良好的營養(yǎng)狀況與遠期較高的語言發(fā)育商和認(rèn)知功能相關(guān)。在生后第一周高蛋白、高熱量攝入的超低出生體重兒，18個月時神經(jīng)發(fā)育指數(shù)較高、生長發(fā)育遲緩的風(fēng)險較低[3]。積極的腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)支持可以改善早產(chǎn)兒生長發(fā)育結(jié)局。根據(jù)Barker的營養(yǎng)程序化理論，低體重新生兒在成年后易患冠心病、高血壓和2型糖尿病[4]。因此，早期提供適宜營養(yǎng)，改善低體重，將改善早產(chǎn)兒遠期預(yù)后[4]。

腸內(nèi)營養(yǎng)是早產(chǎn)兒的主要營養(yǎng)支持方式。由于早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)全靠新生兒醫(yī)護觀察決策，在實際操作方面存在諸多疑惑和選擇困難。因此，本文綜述臨床工作中常見的腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)問題，希望有助于給早產(chǎn)兒提供最佳營養(yǎng)。

一、何謂微量喂養(yǎng)

微量喂養(yǎng)(minimal enteral feeding，MEF)又稱為非營養(yǎng)性喂養(yǎng)、滋養(yǎng)性喂養(yǎng)，最好在生后24 h內(nèi)開始，喂養(yǎng)量一般為10～15 mL/kg/d，最好使用母乳或者捐贈人乳。如果在24～48 h仍沒有母乳或者捐贈人乳，可以考慮配方奶。

一般認(rèn)為應(yīng)盡可能經(jīng)胃腸道進食，這是最接近正常生理的狀態(tài)，為了降低壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的風(fēng)險而延遲開奶并不明智。早期微量喂養(yǎng)與禁食相比，不增加NEC發(fā)生率，而且喂養(yǎng)不耐受更少[5]。

目前，尚沒有微量喂養(yǎng)持續(xù)時間的建議。在一項極低出生體重兒的研究中，快速推進腸內(nèi)營養(yǎng)，在1～2 d內(nèi)開始營養(yǎng)性喂養(yǎng)，并不增加NEC風(fēng)險，因此，可以理解為微量喂養(yǎng)時間持續(xù)1～2 d，后即進入營養(yǎng)性喂養(yǎng)階段[6]。

二、微量喂養(yǎng)有何禁忌癥

腸梗阻時不進行微量喂養(yǎng)。窒息、呼吸窘迫綜合征、敗血癥、低血壓、血糖異常、使用呼吸機、使用臍靜脈都不是微量喂養(yǎng)禁忌癥。呼吸機輔助通氣也不是腸內(nèi)營養(yǎng)的禁忌，盡管經(jīng)鼻持續(xù)呼氣末正壓會導(dǎo)致腸道充氣，但是不會引起NEC，輔助通氣亦不增加胃食管返流風(fēng)險[7]。

三、用何種乳汁開始腸內(nèi)營養(yǎng)

可供早產(chǎn)兒選擇的乳汁包括自己母親的母乳(mother own milk，MOM)、捐贈人乳(donor human milk,DHM)和早產(chǎn)兒配方奶。首選是MOM，次選是DHM，第三選擇是早產(chǎn)兒配方奶。

母乳是最好的營養(yǎng)形式，盡管沒有直接證據(jù)比較新鮮母乳與凍存母乳，但一般認(rèn)為新鮮母乳中的免疫細胞、免疫因子和酶活性相對更好。母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒(包含親母母乳、捐贈人乳，或加入母乳強化劑)相對于純配方奶粉喂養(yǎng)來說，對于NEC有明確的保護作用(發(fā)病率降低4%)[8]，同時也減少了晚發(fā)型敗血癥、嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和嚴(yán)重NEC的發(fā)生率。特別對于NEC一病，任何劑量的母乳效果都比配方奶粉要好，且劑量越大，保護作用越強[8]。

應(yīng)該對捐贈人乳進行巴氏消毒，未經(jīng)巴氏消毒的捐贈人乳不應(yīng)使用。同時，捐贈人乳應(yīng)篩查人類免疫缺陷病毒、丙肝病毒、乙肝表面抗原、性病、細菌，提供母乳的捐贈人也應(yīng)在捐贈6個月內(nèi)檢測上述病原。捐贈人乳在-20℃溫度下可保存6個月，早產(chǎn)兒不應(yīng)吃超過3個月的乳汁[9]。

四、母乳強化劑應(yīng)該如何添加

母乳強化劑(human milk fortifier,HMF)針對早產(chǎn)兒特殊的營養(yǎng)需求而設(shè)計，依據(jù)原料分為人乳來源、牛乳來源和其他哺乳動物來源，據(jù)劑型分為粉態(tài)和液態(tài)。國內(nèi)市場上的HMF為牛乳來源的粉狀產(chǎn)品。目前，針對HMF開始使用的時機尚不統(tǒng)一，2015年加拿大的“極低出生體重兒喂養(yǎng)指南”建議，母乳喂養(yǎng)量達100 mL/kg/d可開始HMF，不強調(diào)胎齡，起始濃度為1:50，48 h能耐受的情況下增加至1:25[10]。中國2019年制定的“早產(chǎn)兒母乳強化劑使用專家共識”[11]認(rèn)為，一般推薦出生體重<1 800 g的早產(chǎn)兒使用HMF，建議從母乳喂養(yǎng)量達50～80 mL/kg/d開始使用，自半量強化開始，如耐受，3～5 d應(yīng)達到標(biāo)準(zhǔn)的足量強化，如耐受性差，時間可適當(dāng)延長(足量強化為添加HMF后，母乳能量密度達80～85 kcal/100 mL；半量強化為HMF用量減半、母乳能量密度72～74 kcal/100 mL)。

一般認(rèn)為，HMF的使用時限主要由早產(chǎn)兒體格生長狀況決定，當(dāng)適于胎齡兒體重、身長、頭圍位于同性別同齡兒的P25～P50，小于胎齡早產(chǎn)兒達到P10，可逐漸減停HMF[11]。

另外，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的提出，現(xiàn)提出“個體化母乳強化”，強調(diào)在母乳標(biāo)準(zhǔn)強化喂養(yǎng)過程中生長狀況不理想時，可通過檢測早產(chǎn)兒體格生長速率、水平、營養(yǎng)代謝指標(biāo)如尿素氮及母乳成分進行個體化強化。

五、腸內(nèi)營養(yǎng)快速增加的益處

早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)的常規(guī)劑量為起始微量腸內(nèi)營養(yǎng)(10 mL/kg/d)[9]。關(guān)于增加速度，分為兩種意見，一種主張延遲營養(yǎng)性喂養(yǎng)，將微量喂養(yǎng)延遲到幾天甚至幾周，而另一派主張快速推進喂養(yǎng)量。早期微量喂養(yǎng)降低NEC風(fēng)險，然而微量喂養(yǎng)持續(xù)過長，將延長達到全腸內(nèi)營養(yǎng)時間。對于早產(chǎn)兒、極低出生體重兒、超低出生體重兒、生長受限兒或?qū)m內(nèi)發(fā)育遲緩兒來說，快速遞增腸內(nèi)營養(yǎng)(30～35 mL/kg/d)與慢速遞增(15～20 mL/kg/d)相比，并沒有增加NEC或全因死亡風(fēng)險，并且因更快恢復(fù)出生體重、達到全腸內(nèi)營養(yǎng)，減少了靜脈營養(yǎng)和中心靜脈置管時間，減少院內(nèi)感染敗血癥和宮外發(fā)育遲緩的風(fēng)險[12]。

六、腸內(nèi)營養(yǎng)的目標(biāo)

腸內(nèi)營養(yǎng)以達到全腸內(nèi)營養(yǎng)(150～180 mL/kg/d)為目標(biāo)。一般建議出生體重<1 000 g的早產(chǎn)兒，腸內(nèi)營養(yǎng)以15～20 mL/kg/d開始，每日增加15～20 mL/kg，目標(biāo)是在生后兩周達到全腸內(nèi)營養(yǎng)[10]。出生體重1 000～1 500 g的早產(chǎn)兒，建議30 mL/kg/d開始營養(yǎng)性喂養(yǎng)，每日增加30 mL/kg[9]，于生后一周左右達到全腸內(nèi)營養(yǎng)。

但是對于某些早產(chǎn)兒，仍強調(diào)個體化調(diào)整，盡快達到全腸內(nèi)營養(yǎng)，盡快撤離中心靜脈置管，減少敗血癥和導(dǎo)管相關(guān)合并癥的發(fā)生[10]。

七、每日喂養(yǎng)的間隔時間

一般認(rèn)為，在出生體重>1 250 g的早產(chǎn)兒，建議每次喂養(yǎng)間隔3 h，對于出生體重≤1 250 g的早產(chǎn)兒，間隔2 h還是3 h仍存在爭議。Ibrahim 等[13]將早產(chǎn)兒隨機分為喂養(yǎng)間隔2 h和間隔3 h組，比較達到完全腸內(nèi)營養(yǎng)時間、喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率、膽紅素峰值水平、光療時間，以及NEC、膿毒癥和胃食管反流發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩組并沒有顯著差異，且間隔3 h組恢復(fù)出生體重時間更短。Chu等[14]的回顧性研究中，喂養(yǎng)間隔3 h組的早產(chǎn)兒中心導(dǎo)管和腸外營養(yǎng)時間更短，在生長發(fā)育、呼吸耐受性上沒有顯著差異。相反，在DeMauro 等[15]的研究中，喂養(yǎng)間隔2 h組達全腸內(nèi)營養(yǎng)的時間更早，靜脈營養(yǎng)時間更短。

目前，可以采用出生體重<1 250 g早產(chǎn)兒每日喂養(yǎng)間隔2 h，出生體重≥1 250 g早產(chǎn)兒每日喂養(yǎng)間隔3 h。

八、是經(jīng)胃管喂養(yǎng)還是經(jīng)口喂養(yǎng)

由于早產(chǎn)兒吸吮、吞咽和呼吸之間的協(xié)調(diào)能力尚未發(fā)育完全，對于極低出生體重兒，為了保證充足的喂養(yǎng)量、維持最佳生長速度、降低誤吸風(fēng)險，常常會使用經(jīng)口/鼻胃管。留置胃管避免了反復(fù)置入胃管的刺激，使皮質(zhì)醇和兒茶酚胺分泌不受喂養(yǎng)方式的影響，減少對早產(chǎn)兒的打擾。出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒以留置胃管的方式喂養(yǎng)，體重增長更快，更早出院[16]。

然而，即使在胃管使用期間，也應(yīng)給早產(chǎn)兒一個非營養(yǎng)性吸吮的機會，如使用安慰奶嘴或者部分經(jīng)口喂養(yǎng)。只耐受部分經(jīng)口喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，可以日間經(jīng)口喂養(yǎng)，夜間經(jīng)胃管喂養(yǎng)，利于護士工作，另一方面減少誤吸的風(fēng)險。留置胃管一般持續(xù)到早產(chǎn)兒的吸吮、吞咽協(xié)調(diào)時拔除。

九、管飼是持續(xù)輸注還是間斷輸注

慢速、持續(xù)輸注的管飼增加了食物與消化道黏膜接觸時間，使得消化道黏膜感受器飽和，從而使黏膜轉(zhuǎn)運體優(yōu)化，減少消化周期，增加單位長度腸道吸收量。但是，由于缺乏饑餓狀態(tài)，持續(xù)管飼也改變了腸道的運動模式，大量水份和電解質(zhì)進入結(jié)腸腸道，甚至超過腸道黏膜吸收能力，從而導(dǎo)致腹瀉。因此有人推測，持續(xù)管飼引起腹瀉的原因，可能是進食方式而不是食物成分本身[17]。

在此理論基礎(chǔ)上，早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)，優(yōu)選間斷式管飼，從而模擬正常進食，有間斷的胃充盈、排空和饑餓狀態(tài)。

十、新生兒窒息是否影響腸內(nèi)營養(yǎng)

窒息并不是腸內(nèi)營養(yǎng)的禁忌癥，窒息后新生兒并不建議長時間禁食，在腸鳴音正常出現(xiàn)、無胃腸道出血的情況下可盡早開始喂養(yǎng)。對于重度窒息后血流動力學(xué)不穩(wěn)定，需要應(yīng)用血管活性藥物或嚴(yán)重多器官功能障礙時，仍需要暫緩喂養(yǎng)[18]。《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》[19]建議出生體重>1 000 g、病情相對穩(wěn)定者可于出生后12 h內(nèi)開始，而嚴(yán)重圍產(chǎn)期窒息(阿氏評分5 min < 4分)、臍動脈插管、超低出生體重兒可適當(dāng)延遲至24～48 h。在病情相對穩(wěn)定至出院前的穩(wěn)定-生長期內(nèi)，應(yīng)循序漸進增加奶量，不超過20 mL/d為宜，每天增加的奶量平均分成6～8次，視耐受情況每1～2 d增加一次[20]。

十一、腸內(nèi)營養(yǎng)時，需要定時抽胃液嗎

胃殘余量是評估喂養(yǎng)耐受性的一個方法，然而這種評估是非特異的，不完全和胃腸道病理相關(guān)。常規(guī)抽吸胃液、評估胃潴留可能減慢腸內(nèi)營養(yǎng)速度，破壞胃黏膜，因此，除非達到最小喂養(yǎng)量，否則不必常規(guī)抽吸胃液。Torrazza等比較了常規(guī)和未常規(guī)抽吸胃液的早產(chǎn)兒在3周齡時的喂養(yǎng)量、生長情況及TPN時間，均沒有顯著差異，且未常規(guī)檢測組提前6 d達到全腸內(nèi)營養(yǎng)[21]。Parker等[22]的研究表明，不常規(guī)進行胃殘余評估的做法是安全的，且有助于增加腸內(nèi)營養(yǎng)供應(yīng)，建議將胃殘余評估限制在有胃腸道功能障礙(包括腹脹或腹部壓痛、嘔吐或血便等癥狀)的早產(chǎn)兒中。綠色或膽汁樣的胃殘留可能提示腸梗阻，血性胃殘留物和NEC相關(guān)，不過這都不是特異的。

十二、腸內(nèi)喂養(yǎng)是否增加壞死性小腸結(jié)腸炎風(fēng)險

早在1990年，Lancet的文章指出，腸內(nèi)營養(yǎng)的一個最可怕的并發(fā)癥就是NEC，與母乳喂養(yǎng)相比，NEC更多發(fā)生在以配方奶喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒[4]。目前，母乳可明顯降低NEC發(fā)生率已成為共識[8]。并且隨著喂養(yǎng)方法和策略的改善，目前研究發(fā)現(xiàn)早期、快速腸內(nèi)喂養(yǎng)無論是母乳亦或是配方奶，與延遲、緩慢腸內(nèi)營養(yǎng)相比，不僅縮短了腸外營養(yǎng)時間，降低了膽汁淤積性黃疸發(fā)生率，同時不增加NEC風(fēng)險[23-24]。因此，腸內(nèi)營養(yǎng)并不增加NEC風(fēng)險。

十三、NEC后早產(chǎn)兒何時恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)

禁食后幾天之內(nèi)腸道黏膜絨毛就會萎縮，一旦患兒從NEC中恢復(fù)過來，就要考慮恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)。而具體何時恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)尚沒有形成共識，目前普遍的做法是在NEC發(fā)生后至少等待7～14 d后謹(jǐn)慎開始。在滿足以下條件下，可進一步推進腸內(nèi)營養(yǎng)：(1)血流動力學(xué)穩(wěn)定(無血管活性藥物支持)；(2)腹部體征平穩(wěn)；(3)通氣情況穩(wěn)定；(4)沒有或者輕微的電解質(zhì)異常；(5)停止經(jīng)驗性抗生素使用；(6)復(fù)查腹部影像[25]。

母乳仍是NEC后早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)的首選[26]，當(dāng)不能使用母乳時應(yīng)用早產(chǎn)兒配方奶。如果懷疑牛奶過敏，在發(fā)生NEC復(fù)發(fā)或者無高危因素NEC時，建議使用深度水解配方奶粉(extensively hydrolyzed protein formula,eHF)。如過敏癥狀持續(xù)，或eHF喂養(yǎng)后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性NEC，建議更換為氨基酸配方奶。

NEC后重新腸內(nèi)營養(yǎng)時，經(jīng)口、鼻胃管或經(jīng)胃造口喂養(yǎng)，初始喂養(yǎng)量為20 mL/kg/d，能耐受的情況下以10～20 mL/kg/d逐漸增加[25]。

十四、早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受時，水解蛋白配方奶應(yīng)用的指征

eHF通過酶切水解技術(shù)將完整蛋白質(zhì)分解成短肽及氨基酸，較完整蛋白質(zhì)更好消化吸收，理論上可適應(yīng)早產(chǎn)兒消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟、消化酶分泌不足的特點。人們越來越多選擇eHF代替標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方奶(standard preterm formula,SPF)，期待減少喂養(yǎng)不耐受及NEC等并發(fā)癥發(fā)生。Mihatsch等[27]研究提示，eHF可加速早產(chǎn)兒胃腸道排空，增加排便次數(shù)，縮短達全腸內(nèi)營養(yǎng)時間。《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床指南》[19]提出，水解蛋白配方奶成分不適合早產(chǎn)兒喂養(yǎng)，但在喂養(yǎng)不耐受發(fā)生時可以短期應(yīng)用。然而，Ng等[28]針對665名早產(chǎn)兒的11項RCT研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，目前的數(shù)據(jù)尚不支持eHF可減少喂養(yǎng)不耐受及NEC發(fā)病率的結(jié)論，且eHF喂養(yǎng)組的早產(chǎn)兒增重較慢。目前，尚沒有針對水解配方治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的國際共識，仍需要更大規(guī)模的研究提供更可靠、準(zhǔn)確的效應(yīng)及成本效益評估。

十五、高熱卡水解蛋白配方奶粉喂養(yǎng)能否滿足早產(chǎn)兒生長發(fā)育要求

合理的營養(yǎng)支持有助于早產(chǎn)兒實現(xiàn)理想的追趕性生長，避免宮外發(fā)育遲緩。牛奶蛋白過敏在足月兒和早產(chǎn)兒間發(fā)病率接近，適用于足月兒的水解蛋白奶并不適用于早產(chǎn)兒，而針對早產(chǎn)兒的水解蛋白配方奶使用數(shù)據(jù)仍很有限。Szajewska等[29]使用專門設(shè)計的早產(chǎn)兒eHF(能量80 kcal/100 mL，蛋白質(zhì)2.4 g/100 mL)、部分水解蛋白配方奶粉(partial hydrolyzed formula,pHF)(能量87 kcal/100 mL，蛋白質(zhì)2.5 g/100 mL)和SPF(能量80 kcal/100 mL，蛋白質(zhì)2.2 g/100 mL)喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)高能量密度的水解蛋白配方奶至少在營養(yǎng)上與SPF相當(dāng)。 Florendo等[30]研究表明，相同熱卡的pHF與標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)，對于早產(chǎn)兒的體重、身長、頭圍增長無顯著差異。而Baldassarre等[31]研究提示，eHF相比完整蛋白早產(chǎn)兒配方奶來說達到全腸內(nèi)營養(yǎng)時間更晚、腸內(nèi)營養(yǎng)量更小。

十六、關(guān)于早產(chǎn)兒住院期間的腸內(nèi)營養(yǎng)操作建議

1.腸內(nèi)營養(yǎng)是安全的、首選的，與禁食或延遲腸內(nèi)營養(yǎng)相比，并不增加NEC風(fēng)險；

2.除腸梗阻外，例如窒息、呼吸窘迫綜合征、敗血癥、低血壓、血糖異常、使用呼吸機、使用臍靜脈均不是微量喂養(yǎng)絕對禁忌；

3.早產(chǎn)兒自己母親的母乳是早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)的首選，次選是巴氏消毒的捐贈人乳；

4.為實現(xiàn)追趕生長，可適當(dāng)應(yīng)用母乳強化劑，自半量強化開始，逐步加量至足量強化；

5.早期、快速進行腸內(nèi)營養(yǎng)的早產(chǎn)兒比晚期、慢速進行腸內(nèi)營養(yǎng)的遠期預(yù)后更好；

6.建議出生體重<1 000 g的早產(chǎn)兒在生后兩周達全腸內(nèi)營養(yǎng)，出生體重1 000～1 500 g的早產(chǎn)兒在生后一周達全腸內(nèi)營養(yǎng)；

7.目前可以采用出生體重<1 250 g早產(chǎn)兒每日喂養(yǎng)間隔2 d，出生體重≥1 250 g早產(chǎn)兒每日喂養(yǎng)間隔3 h的方式；

8.即使在胃管使用期間，也應(yīng)給早產(chǎn)兒一個非營養(yǎng)性吸吮的機會；

9.間斷式管飼比持續(xù)性更利于模擬正常進食；

10.應(yīng)避免常規(guī)評估胃殘留量；

11.NEC后謹(jǐn)慎恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)，至少在NEC后7 d后開始，母乳仍是恢復(fù)營養(yǎng)首選。

綜上所述，營養(yǎng)是影響早產(chǎn)兒生長發(fā)育的重要因素，關(guān)系到早產(chǎn)兒的生長、代謝和免疫。如何給早產(chǎn)兒提供最佳營養(yǎng)，是新生兒醫(yī)師、兒科醫(yī)師、營養(yǎng)學(xué)者和許多醫(yī)師關(guān)注的問題。本文綜述早產(chǎn)兒住院期間腸內(nèi)營養(yǎng)操作的常見問題，希望能解決臨床醫(yī)師對于給早產(chǎn)兒提供最佳營養(yǎng)的困惑。