許加偉　何勁松

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病;新型降糖藥;降糖作用;腎臟保護(hù)作用

[中圖分類號(hào)] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）23-0189-04

Application of new hypoglycemic agents in the treatment of diabetic nephropathy

XU Jiawei1? ?HE Jinsong2

1.Graduate School，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing? ?210000，China; 2.Department of Nephrology，Nanjing Drum Tower Hospital，The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School， Nanjing? ?210008，China

[Abstract] Diabetic nephropathy （DN） is one of the most important complications of diabetic patients. With the increasing number of diabetic patients，the prevalence of DN showed a rising trend simultaneously. If DN continues to progress，it will easily develop into end-stage renal disease （ESRD）. Because of the complex metabolic disorder of DN，the treatment will be more difficult once faced with the ESRD.There are limitations in blindly controlling blood glucose in DN，and more attention should be paid to the damage of target organs. In recent years，with the advent of new hypoglycemic agents （dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，glucagon-like peptide-1 receptor agonists，and sodium-glucose transporter-2 inhibitors）， the protection effect of kidney has been better solved while controlling blood glucose. The hypoglycemic effect，renal protection effect and related study progress of new hypoglycemic agents will be reviewed in this paper.

[Key words] Diabetic nephropathy; New hypoglycemic agents; Hypoglycemic effect; Renal protection effect

隨著人類生活水平的提高、人口老齡化的加劇，糖尿病患者的數(shù)量逐年上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)到2045年，全球糖尿病患者數(shù)量將增至6.93億[1]。糖尿病患者中大約有30%～40%可發(fā)展為糖尿病腎病。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，危險(xiǎn)因素較多，其中最關(guān)鍵的就是高血糖。高血糖可以通過(guò)多種作用機(jī)制對(duì)腎臟的結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生損傷。首先，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，使得血管緊張素II生成增多，腎小球動(dòng)脈、毛細(xì)血管壓力以及腎小球?yàn)V過(guò)率也隨之增加，從而形成高濾過(guò)、高灌注，促使腎小球損傷。其次，多種炎性介質(zhì)以及炎性因子的產(chǎn)生、細(xì)胞氧化防御機(jī)制的失衡，都能促使腎小球逐漸硬化、腎間質(zhì)纖維化、腎小管的萎縮，從而逐漸推進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)展，最終形成終末期腎臟病。

目前糖尿病腎病已成為終末期腎臟病的第二位原因，僅次于各種腎小球腎炎。針對(duì)糖尿病腎病患者，在監(jiān)測(cè)血糖變化、防止血糖水平紊亂發(fā)生的同時(shí)，積極治療并發(fā)癥、保護(hù)腎臟功能、防止糖尿病腎病進(jìn)一步發(fā)展，也成為了重中之重。傳統(tǒng)的降糖藥，例如：二甲雙胍、磺酰脲類、胰島素被證實(shí)在降低血糖的同時(shí)能降低并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但二甲雙胍、磺酰脲類藥物引起的低血糖事件、胰島素引起的體重增加等副作用也不容忽視。近幾年來(lái)，新型降糖藥的逐步面世讓2型糖尿病、糖尿病腎病的治療更加全面[2]。這類新型降糖藥包括：二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體（Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（Sodium-glucose co-transporters，SGLT-2）抑制劑。這些新型降糖藥不僅能有效地控制血糖，也具有很好的腎臟保護(hù)作用。本文將針對(duì)上述幾種新型降糖藥的降糖作用、腎臟保護(hù)作用及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望對(duì)臨床研究及治療產(chǎn)生作用。

1 二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑

1.1降糖機(jī)制

臨床常用的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑主要有西格列汀、維格列汀和利格列汀、沙格列汀等，治療后可見(jiàn)血糖水平顯著降低。DPP-4抑制劑是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，主要在腸道中進(jìn)行表達(dá)。正常進(jìn)餐時(shí)，小腸可分泌出腸道促胰島素激素，促進(jìn)胰島素的分泌，從而控制餐后血糖水平。腸道促胰島素激素主要包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP），其極易被DPP-4分解失活。研究表明腎功能不全的患者在使用DPP-4抑制劑后，血糖控制情況較佳[3]。另外對(duì)于部分腎功能不全的患者，DPP-4抑制劑也能有效地降低糖化血紅蛋白水平[4]。DPP-4抑制劑主要通過(guò)升高腸道促胰島素激素分泌，抑制GLP-1、GLP-2的降解和GIP的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1、GLP-2和GIP的水平促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰高血糖素從胰島α細(xì)胞中分泌，從而提高胰島素水平，維持血糖穩(wěn)態(tài)，改善胰島素抵抗，改善糖脂代謝、胰島素的敏感性[5]。此外，DPP-4抑制劑能有效保持GIP活性，從而減少胃酸分泌、促進(jìn)脂肪生成，能有效延遲胃排空，產(chǎn)生飽腹感，減少進(jìn)食，保護(hù)胰島β細(xì)胞[6]。

1.2腎臟保護(hù)機(jī)制

DPP-4抑制劑能有效抑制DPP-4對(duì)GLP-1的分解，從而激活GLP-1受體和偶聯(lián)環(huán)磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）第二信使途徑，減輕腎臟的氧化應(yīng)激以及細(xì)胞凋亡，降低蛋白尿，減輕腎臟纖維化等。除此之外，GLP-1的激活可以通過(guò)利尿來(lái)改善腎臟的血流動(dòng)力學(xué)，從而起到保護(hù)腎臟的作用[7]。

不同的DPP-4抑制劑對(duì)于糖尿病腎病患者皆有腎臟保護(hù)作用，但其作用機(jī)制各不相同。有研究發(fā)現(xiàn)[8]，糖尿病腎病患者在使用西格列汀治療6個(gè)月后，尿微量白蛋白、尿蛋白排泄率下降肌酐清除率升高。考慮其降低蛋白尿的機(jī)制與患者血糖水平的控制有關(guān)。同時(shí)，通過(guò)西格列汀的使用也可以提高GLP-1活性，從而減輕腎臟的氧化應(yīng)激、減少腎臟細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)[19]，西格列汀聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病患者過(guò)程中，患者微量白蛋白水平明顯改善，且不影響糖化血紅蛋白及血壓水平?？紤]其作用機(jī)制可能與阻斷RAAS系統(tǒng)、抑制DPP-4活性相關(guān)。另外以伴有蛋白尿的2型糖尿病患者為研究對(duì)象的研究[10]表明，西他列汀和磺胺脲類藥物在與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，患者蛋白尿均有明顯改善，但西他列汀相較于磺胺脲類藥物具有更好的腎臟保護(hù)作用。在GLP-1受體基因敲除的慢性腎臟病小鼠模型中，DPP-4抑制劑能通過(guò)調(diào)控腎臟纖維化過(guò)程以及纖溶酶活性，促進(jìn)5/6腎臟切除的小鼠腎臟組織修復(fù)，改善小鼠的腎臟損傷和纖維化[11]。以上研究均提示DPP-4抑制劑對(duì)于2型糖尿病、糖尿病腎病患者具有腎臟保護(hù)作用。

2 胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑

2.1降糖機(jī)制

胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑是臨床常用的2型糖尿病治療藥物，其作用機(jī)制主要是通過(guò)GLP-1與GLP-1R結(jié)合，激活G蛋白后活化腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，繼而環(huán)磷酸腺苷激活蛋白激酶A，并經(jīng)磷酸化蛋白或核酸產(chǎn)生生理效應(yīng)[12]。目前以上是使用的GLP-1R激動(dòng)劑主要有艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、洛塞那肽、索馬魯肽、度拉糖肽、阿必魯肽等。GLP-1R激動(dòng)劑通過(guò)GLP-1作用于胰島β細(xì)胞，與胰島β細(xì)胞上的GLP-1受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄和合成、分泌，并能進(jìn)一步刺激胰島β細(xì)胞增殖與分化，抑制胰島β細(xì)胞的凋亡[13]。此外，GLP-1還可作用于胰島α細(xì)胞，抑制胰高血糖素的釋放;亦可作用于胰島δ細(xì)胞，促進(jìn)生長(zhǎng)抑素的分泌，進(jìn)而間接參與抑制胰高血糖素的分泌，從而提高胰島素水平，維持血糖穩(wěn)態(tài)。研究表明，艾塞那肽可刺激胰腺導(dǎo)管細(xì)胞及胰腺外細(xì)胞分化為胰島細(xì)胞;且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明艾塞那肽可通過(guò)促進(jìn)β細(xì)胞再生及減少凋亡來(lái)增加β細(xì)胞數(shù)量[14]。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在使用GLP-1R激動(dòng)劑治療后，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、體重指數(shù)、總膽固醇、甘油三酯均明顯下降，高密度脂蛋白明顯升高，降糖治療有效[15]。

2.2腎臟保護(hù)機(jī)制

GLP-1R對(duì)腎臟的保護(hù)機(jī)制尚不明確，但其對(duì)腎臟的保護(hù)作用主要包括排鈉利尿、減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。GLP-1以GLP-1R和PKA傳導(dǎo)途徑下調(diào)血管緊張素Ⅱ信號(hào)通路及其血漿濃度，降低血管緊張素Ⅱ活性，下調(diào)Na/H交換異構(gòu)體3（Na/H，Exchange 3，NHE3）活性[16]，抑制NHE3介導(dǎo)的腎小管近端重吸收，減少對(duì)Na的重吸收，起到排鈉利尿作用。有研究發(fā)現(xiàn)[17-18]，腎功能正常的2型糖尿病患者在使用GLP-1R激動(dòng)劑后，其腎臟近端小管鈉排泄量增加，甚至能促進(jìn)血壓下降;然而對(duì)于腎臟功能受損的2型糖尿病患者，其降壓效果減弱，不排除與腎小管尿鈉反應(yīng)受損，排鈉利尿減弱有關(guān)[19]。Kodera等[20]在評(píng)價(jià)艾塞那肽對(duì)1型糖尿病大鼠抗炎作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于模型組，艾塞那肽除了能有效抑制腎臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)，還能顯著降低白細(xì)胞分化抗原（Cluster of differentiation，CD14）、細(xì)胞間黏附分子-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1以及IV型膠原的蛋白表達(dá)，這表明促炎和抗炎因子均能刺激GLP-1的分泌，GLP-1R激動(dòng)劑能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)對(duì)腎臟起保護(hù)作用。此外，GLP-1R激動(dòng)劑能通過(guò)抑制糖尿病腎病的炎癥信號(hào)通路，控制血糖水平，降低糖尿病腎病患者尿蛋白，從而起到腎臟保護(hù)作用。

3 鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑

3.1降糖機(jī)制

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑主要在腎臟中表達(dá)，目前我國(guó)臨床上常用的SGLT-2抑制劑主要有達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈三種。約90%葡萄糖可以通過(guò)近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收[21]，剩下10%可以通過(guò)近曲小管S3段的SGLT-1作用被重吸收。這也就意味著SGLT-2在葡萄糖的重吸收中其主要作用。SGLT-2抑制劑就可以通過(guò)抑制近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，使得多余的葡萄糖從尿液中排出，從而達(dá)到降糖目的[22]。研究通過(guò)對(duì)肥胖小鼠的研究[23]發(fā)現(xiàn)，小鼠在運(yùn)用恩格列凈治療8周后，其尿液中的葡萄糖排泄顯著增高，并進(jìn)一步抑制胰島素抵抗和肝脂肪代謝，減少因高脂飲食引起的體重增加。SGLT-2抑制劑的降糖效果與患者血糖水平呈正相關(guān)。當(dāng)患者處于高血糖水平時(shí)，大量葡萄糖隨尿液流出體外，其降糖效果也較為明顯;當(dāng)患者血糖水平不高或趨于正常時(shí)，SGLT-2抑制劑的降糖效果就隨之減弱。因此在臨床運(yùn)用當(dāng)中，單用SGLT-2抑制劑時(shí)，患者極少出現(xiàn)低血糖情況，血糖控制相對(duì)穩(wěn)定。SGLT-2抑制劑還有預(yù)防胰島β細(xì)胞受損和胰島素抵抗的作用，其作用機(jī)制考慮與SGLT-2抑制劑抑制通過(guò)腎小管的重吸收來(lái)降低血糖水平，并不依賴胰島素來(lái)控制血糖有關(guān)。這也間接通過(guò)改善2型糖尿病以及糖尿病腎病患者的胰島β細(xì)胞功能和提高胰島素的敏感性來(lái)加強(qiáng)控制血糖[24]。

3.2腎臟保護(hù)機(jī)制

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑主要通過(guò)降低血糖、減少蛋白尿、改善高濾過(guò)狀態(tài)、降低血壓、降低尿酸、減輕炎癥反應(yīng)等來(lái)對(duì)腎臟起到保護(hù)作用[25]。

當(dāng)患者處于高血糖水平時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖增多，腎小管在高糖情況下細(xì)胞因子表達(dá)增加、炎癥因子增多、間質(zhì)纖維化程度加重，微循環(huán)不能滿足正常的物質(zhì)交換，腎臟細(xì)胞逐漸缺血缺氧開(kāi)始出現(xiàn)損傷甚至凋亡，這就是所謂的“高糖毒性”[26]。因此，SGLT-2抑制劑能有效抑制近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，使得多余的葡萄糖從尿液中排出，減少高葡萄糖對(duì)腎臟細(xì)胞所產(chǎn)生的“毒性”，從而起到保護(hù)腎臟的作用。此外，SGLT-2抑制劑還能通過(guò)其他作用機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

有研究納入7020例具有心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者[年齡≥18周歲，BMI≤45 kg/m2，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）]?；颊咴诨A(chǔ)降糖治療上，隨機(jī)接受恩格列凈10 mg、25 mg或安慰劑治療，結(jié)果顯示，恩格列凈較安慰劑相比，蛋白尿減少、腎替代治療使用率降低、因腎臟病死亡的風(fēng)險(xiǎn)下降39%，血肌酐倍增的風(fēng)險(xiǎn)下降44%[27]。

糖尿病腎病患者血糖處于較高水平，SGLT-2在近端腎小管對(duì)鈉-葡萄糖的重吸收增加，從而引起遠(yuǎn)端腎小管的鈉離子減少，進(jìn)一步導(dǎo)致入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，使得腎小球呈現(xiàn)高灌注、高濾過(guò)狀態(tài)[28]。SGLT-2抑制劑能有效抑制近端腎小管對(duì)鈉-葡萄糖的重吸收，導(dǎo)致致密斑鈉離子含量升高，使入球小動(dòng)脈隨之收縮，從而減少患者腎小管高濾過(guò)狀態(tài)。此外，近端腎小管重吸收減少，葡萄糖排泄增加，水鈉也隨之增加，產(chǎn)生利尿效果，從而降低體內(nèi)的容量負(fù)荷，產(chǎn)生降壓效果。

人體65%～75%的尿酸從腎臟排出，多種研究證實(shí)，高尿酸血癥與慢性腎臟病的發(fā)病率呈正相關(guān)，因此尿酸的降低能有效減緩慢性腎臟病的發(fā)展。有研究[29]表明，SGLT-2抑制劑能有效降低血尿酸含量，達(dá)格列凈能降低血尿酸水平，且降低幅度明顯高于對(duì)照組。因此，SGLT-2能通過(guò)降低尿酸來(lái)保護(hù)腎臟。

糖尿病腎病的炎癥反應(yīng)能通過(guò)加重腎小管間質(zhì)炎癥，從而導(dǎo)致腎臟損傷。SGLT-2抑制劑能通過(guò)下調(diào)機(jī)體的炎癥信號(hào)通路活性，降低炎癥因子的表達(dá)，從而起到保護(hù)腎臟的作用。Jigheh等[30]研究發(fā)現(xiàn)，使用恩格列凈治療2周后，腎炎癥因子的表達(dá)明顯降低。

4總結(jié)

糖尿病腎病的發(fā)病率逐漸升高，已經(jīng)成為慢性腎臟病的主要病因。新型降糖藥的問(wèn)世，給臨床工作指明了治療方向，在有效控制血糖的情況下，能通過(guò)降低蛋白尿、改善腎臟高濾過(guò)狀態(tài)、降低血壓水平、減輕炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激、改善腎臟纖維化等方面對(duì)腎臟起到很好的保護(hù)作用。但總體上來(lái)說(shuō)，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑在臨床上已普遍使用，但其仍存在一些不確定之處需要進(jìn)一步的研究與證實(shí)。此外，新型降糖藥物的不良反應(yīng)以及毒副作用，也是我們臨床工作中的重中之重。待各項(xiàng)研究與分析趨于完善后，糖尿病腎病的治療也能更加規(guī)范和安全。

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（收稿日期：2020-12-16）