薛洪剛，柴景偉，李 丹，韓 冰

（遼寧健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，阜新 123000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以持續(xù)性和進(jìn)行性的通氣功能受限為主要表現(xiàn)的疾病，近年來(lái)隨著COPD 的發(fā)病率和死亡率的不斷增加，其經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)也日漸加重，并成為了全球重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-3]，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World health oraganization,WHO）發(fā)表的報(bào)告表明，全球約有6.4億人罹患COPD，每年約300 萬(wàn)人死于此病，占所有死亡疾病的5%[4]。在我國(guó)約有COPD 患者9 900 萬(wàn)，在20 歲以上成人中COPD患病率為8.6%，40歲以上患病率則升至13.6%[5-6]，預(yù)計(jì)隨著我國(guó)老齡化的加劇，未來(lái)COPD的發(fā)病率會(huì)持續(xù)上升。COPD的藥物治療方面，目前的指南多建議采取雙聯(lián)療法來(lái)取代過(guò)去的單一藥物吸入的治療方法，即將具有不同或互補(bǔ)機(jī)制的藥物進(jìn)行組合，對(duì)于中重度以及病情惡化的COPD 患者，使用雙聯(lián)療法即長(zhǎng)效β 受體激動(dòng)劑（LABA）或長(zhǎng)效抗膽堿能受體拮抗劑（LAMA）的基礎(chǔ)上加用吸入性激素（ICS）可以有效的緩解患者臨床癥狀[7]。但是近期多個(gè)國(guó)家開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn)LABA/LAMA/ICS 三聯(lián)療法被越來(lái)越廣泛的用于COPD 患者的治療中，英國(guó)進(jìn)行的大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)有46%的患者在應(yīng)用單一吸入制劑以及39%的患者應(yīng)用LABA/ICS 或LABA/LAMA 治療兩年后需使用三聯(lián)療法才能控制癥狀。美國(guó)的一項(xiàng)研究則顯示25%的COPD患者在確診2年內(nèi)接受三聯(lián)療法。氟替美維吸入粉霧劑是治療COPD領(lǐng)域的新突破，主要由糠酸氟替卡松、烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅構(gòu)成，同時(shí)含有LABA、LAMA 和ICS 3 種藥物成分，并通過(guò)獨(dú)有的易納器干粉吸入裝置進(jìn)行給藥。采用了用了隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)的Ⅲ期臨床研究FULFIL[8]以及IMPACT 研究[9]顯示，與臨床常用的單一吸入制劑以及雙聯(lián)LABA/ICS和LAMA/LABA制劑相比，每日單次給與三聯(lián)吸入劑氟替美維可以降低40 歲以上COPD 患者的肺功能、健康狀態(tài)、急性加重情況和全因死亡率。目前氟替美維在國(guó)內(nèi)COPD 患者的臨床應(yīng)用仍較少，本研究納入了2019～2020 年就診于本院呼吸內(nèi)科的中—重度COPD 患者，分別予應(yīng)用氟替美維（LABA/LAMA/ICS）、烏美溴銨/維蘭特羅（LAMA/LABA）和沙美特羅/替卡松（LABA/ICS）治療6 個(gè)月，觀察應(yīng)用氟替美維對(duì)后患者肺功能、炎性因子、動(dòng)脈血?dú)鈪?shù)、臨床癥狀以及安全性等指標(biāo)的影響，以期為中重度COPD患者的治療提供臨床實(shí)踐依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2019年11月至2020年11月就診于本院呼吸內(nèi)科的中-重度COPD患者176例。根據(jù)COPD指南，Ⅰ級(jí)（輕度）：第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）＜70%，第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)百分比（FEV1%pred）≥80%，有或無(wú)慢性咳嗽、咳痰癥狀；Ⅱ（中度）：FEV1/FVC＜70%，50%≤FEV1%pred ＜80%，有或無(wú)慢性咳嗽、咳痰癥狀；Ⅲ級(jí)（重度）：FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1%pred ＜50%；有或無(wú)慢性咳嗽、咳痰癥狀；Ⅳ級(jí)（極重度）：FEV1/FVC＜70%，F(xiàn)EV1% pred＜30%或FEV1% pred＜50%，伴呼吸衰竭。按照治療方法的不同，隨機(jī)將患者分為L(zhǎng)ABA/LAMA/ICS 組，LAMA/LABA 組以及LABA/ICS組。三組患者在性別、體質(zhì)量指數(shù)、年齡以及COPD病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料情況比較

1.2 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)（1）入選患者年齡在40～80歲之間；患者符合COPD 診療指南中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；（2）中重度COPD 是指30%≤FEV1% pred ＜80%；（3）入選前3個(gè)月內(nèi)未接受腎上腺皮質(zhì)激素治療；（4）精神智力正?？梢耘浜涎芯?。

1.2.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)（1）無(wú)法耐受本研究使用藥品者；（2）合并如哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺癌等其他肺病、嚴(yán)重心臟功能衰竭、心肌病、高血壓或嚴(yán)重肝、腎功能障礙等；（3）合并代謝性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤以及精神疾病無(wú)法配合研究者；（4）合并其他重大并發(fā)癥、自動(dòng)放棄治療或死亡者。

1.3 治療方法

所有入組的患者均予常規(guī)抗炎、平喘、解痙、祛痰等對(duì)癥支持治療，在上述治療基礎(chǔ)上LABA/LAMA/ICS 組使用氟替美維（糠酸氟替卡松100 μg，烏美溴銨62.5 μg，三苯乙酸維蘭特羅25 μg，Glaxo Operations UK Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)H20190055）吸入治療，每日1 次，每次1 吸。LABA/LAMA 組使用烏美溴銨/維蘭特羅（烏美溴銨62.5 μg，維蘭特羅25 μg，Glaxo Operations UK Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)H20180005）吸入治療，每日1 次，每次1 吸。LABA/ICS 組使用沙美特羅/氟替卡松（沙美特羅50 μg，丙酸氟替卡松250 μg，Glaxo Wellcome Production，批準(zhǔn)文號(hào)H20150323）每日2 次，每次1 吸。三組患者治療周期均為6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定

1.4.1 觀察指標(biāo) 所有患者在治療前均應(yīng)測(cè)定肺功能、血炎癥因子白介素（IL）-6、IL-8、CAT 評(píng)分、6MWT等指標(biāo)。（1）炎癥因子IL-6和IL-8：在治療前后分別檢測(cè)患者的血IL-6 和IL-8 水平。抽血前囑患者空腹并取靜脈血離心，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技提供，操作嚴(yán)格按說(shuō)明。（2）肺功能：使用肺功能檢測(cè)儀Master-Screen（德國(guó)耶格）檢測(cè)患者治療前后第一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力呼氣容積百分比（FEV1%），用力肺活量（FVC）以及FEV1/FVC 水平。（3）動(dòng)脈血?dú)夥治觯夯颊咝菹⒑笥璩槿?dòng)脈血檢測(cè)PaO2以及PaCO2水平為主要觀察指標(biāo)。（4）CAT評(píng)分：采用調(diào)查評(píng)分量表方法對(duì)患者的健康情況進(jìn)行評(píng)估，分別在服藥前后由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生獨(dú)立完成。問(wèn)卷內(nèi)容包括咳嗽、咳痰、胸悶、爬樓梯、爬坡、家務(wù)活動(dòng)、離家外出信心程度、睡眠和精力，每項(xiàng)分值0～5分，總分為40分。0～10分為輕微影響，11～20分為中等影響，21～30 分為嚴(yán)重影響，31～40 分為非常嚴(yán)重影響[11]。（5）6MWT：6 min步行距離測(cè)定是反應(yīng)COPD 患者活動(dòng)能力的方法，患者在室內(nèi)進(jìn)行直線行走，測(cè)試人員記錄6 min步行距離。

1.4.2 療效判定 患者進(jìn)行為期6 個(gè)月的隨訪，在隨訪期間對(duì)患者療效進(jìn)行判定。主要的療效判定包括在隨訪期間病情惡化的情況和出現(xiàn)頻率，病情惡化的嚴(yán)重程度根據(jù)治療方法進(jìn)行定義。輕度惡化是指在隨訪期間癥狀惡化需加用沙丁胺醇；中度惡化是指需應(yīng)用抗生素或全身性糖皮質(zhì)激素治療；嚴(yán)重惡化是指在隨訪期間出現(xiàn)一次再住院或死亡事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

資料的分析應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，各組用藥前后指標(biāo)比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)和單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)方法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后肺功能比較

治療前三組肺功能比較無(wú)差異（均P＞0.05），治療6個(gè)月后LABA/LAMA/ICS組肺功能改善水平優(yōu)于LABA/ICS 組和LAMA/LABA 組（P＜0.05），見(jiàn)表2和圖1。

圖1 LABA/LAMA/ICS組2名患者治療前后肺功能及肺CT情況變化

表2 三組治療前后肺功能比較

表2 三組治療前后肺功能比較

與LABA/LAMA/ICS組比較，aP＜0.05；與LABA/ICS組比較，bP＜0.05。

2.2 三組治療前后PaO2和PaCO2比較

治療前三組PaO2和PaCO2比較無(wú)差異（均P＞0.05），治療6個(gè)月后LABA/LAMA/ICS組PaO2高于LABA/ICS 組和LAMA/LABA 組（P＜0.05），PaCO2低于LABA+ICS 組和LAMA+LABA 組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 三組治療前后PaO2和PaCO2比較

表3 三組治療前后PaO2和PaCO2比較

與LABA/LAMA/ICS組比較，aP＜0.05；與LABA+ICS組比較，bP＜0.05。

2.3 三組治療前后炎癥因子比較

治療前三組炎癥因子IL-6、IL-8 無(wú)差異（均P＞0.05），治療6個(gè)月后LABA/LAMA/ICS組炎癥因子降低水平優(yōu)于LABA+ICS 組和LAMA+LABA 組（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 三組治療前后炎癥因子比較

表4 三組治療前后炎癥因子比較

與LABA/LAMA/ICS組比較，aP＜0.05；與LABA+ICS組比較，bP＜0.05。

2.4 三組治療前后CAT評(píng)分和6MWD比較

治療前三組CAT 評(píng)分和6MWD無(wú)差異（均P＞0.05），治療6個(gè)月后LABA/LAMA/ICS組CAT 評(píng)分低于LABA+ICS 組和LAMA/LABA 組，而6MWT高 于LABA+ICS 組 和LAMA/LABA 組（均P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 三組治療前后CAT 評(píng)分和6MWD比較

表5 三組治療前后CAT 評(píng)分和6MWD比較

與LABA/LAMA/ICS組比較，aP＜0.05；與LABA+ICS組比較，bP＜0.05。

2.5 三組治療前后淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前三組淋巴細(xì)胞亞群比較無(wú)差異（均P＞0.05），治療6個(gè)月后LABA/LAMA/ICS組淋巴細(xì)胞亞群改善優(yōu)于LABA/ICS 組和LAMA/LABA 組（均P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 三組治療淋巴細(xì)胞亞群比較

表6 三組治療淋巴細(xì)胞亞群比較

與LABA/LAMA/ICS組比較，aP＜0.05；與LABA/ICS組比較，bP＜0.05

2.6 三組治療前后急性加重次數(shù)比較

治療前三組急性加重次數(shù)比較無(wú)差異（均P＞0.05），治療6個(gè)月后LABA/LAMA/ICS組急性發(fā)作次數(shù)低于LABA/ICS 組和LAMA/LABA 組（均P＜0.05），見(jiàn)表7。

表7 三組急性發(fā)作次數(shù)比較

表7 三組急性發(fā)作次數(shù)比較

與LABA/LAMA/ICS組比較，aP＜0.05；與LABA/ICS組比較，bP＜0.05

2.7 三組治療后不良反應(yīng)比較

治療6個(gè)月后三組不良反應(yīng)比較沒(méi)有差異（P＞0.05）見(jiàn)表8。

表8 三組治療后不良反應(yīng)比較

3 討論

COPD 是一種持續(xù)性氣流受限的呼吸道疾病，通常其發(fā)病原因與吸煙有直接的關(guān)系，隨著目前人口老齡化、空氣質(zhì)量下降以及吸煙人群迅速增加，COPD 的患病率也進(jìn)一步攀升，其致殘率和死亡率也呈日益增長(zhǎng)的趨勢(shì)。雖然肺功能對(duì)于COPD的診斷和療效評(píng)估具有較強(qiáng)的客觀性，但是對(duì)于評(píng)估患者整體情況依然是不夠的，在最新發(fā)布的GOLD指南[10]中肯定了使用三聯(lián)療法治療COPD 患者的療效，氟替美維是COPD治療領(lǐng)域新的突破，同時(shí)包括LABA/LAMA/ICS 三種藥物成分，通過(guò)獨(dú)特的易納器干粉吸入裝置進(jìn)行每日1 次的給藥，大大提高了COPD 患者用藥的便捷性，也是目前唯一在前瞻性研究中觀察到可以顯著降低COPD患者全因死亡率的三聯(lián)制劑。Impact研究中亞組分析也證實(shí)了LABA/LAMA/ICS 三聯(lián)吸入療法與LABA/LAMA 或LAMA/ICS 等雙聯(lián)療法相比，降低了中重度COPD患者癥狀急性發(fā)作的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)，改善了患者的健康狀況[12]，但是在我國(guó)對(duì)于氟替美維吸入劑的使用報(bào)道仍然很少見(jiàn)。

我們的研究顯示，較治療前三組患者的肺功能指標(biāo)、氣道炎性反應(yīng)指標(biāo)、PaCO2、6MWT 和CAT 評(píng)分等方面均有明顯改善（P＜0.05）。COPD 的患者隨著疾病的發(fā)展常伴有肺功能的進(jìn)行性下降，尤其以中-重度患者下降更為顯著，主要是由于氣道慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了支氣管上皮細(xì)胞肥大、纖維增生、壞死引起平滑肌肥厚和增生，最終引起了氣道重構(gòu)和不完全可能的氣流受限。有研究證實(shí)，肺功能每延緩下降16 mL/年，可使得患者的COPD 急性加重風(fēng)險(xiǎn)和再住院率降低25%左右[13-14]。在FULFIL 和IMPACT 研究都證實(shí)了，與雙聯(lián)療法相比，LABA/LAMA/ICS 療法的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)更加明顯，其FEV1值在治療后明顯提升，可以顯著改善肺功能，并且在治療持續(xù)52 周后仍具有維持效應(yīng)[8-9]?？匪岱婵ㄋ墒俏胄蚅AMA，患者用藥后可產(chǎn)生炎癥抑制蛋白等物質(zhì)，減少體內(nèi)過(guò)敏介質(zhì)的釋放，發(fā)揮降低氣道高反應(yīng)和舒張支氣管的作用[15]。維蘭特羅屬于選擇性LABA，可以有效抑制組胺和前列腺D2等肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放的激素，具有擴(kuò)張平滑肌的效果，這一作用是通過(guò)激活細(xì)胞里的腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生高濃度的CAMP，提高FEV1含量[16]。烏美溴胺可作用域呼吸道的M2 受體發(fā)揮其抗膽堿的效果，具有長(zhǎng)效的支氣管舒張作用，可以增加肺部通氣能力，降低呼氣末肺溶劑，緩解呼吸困難[17]。我們的研究也證實(shí)了應(yīng)用氟替美維吸入制劑后，患者的肺功能即有改善，與另外兩組相比，LABA/LAMA/ICS組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1（%）顯著提升（均P＜0.05），三聯(lián)療法相對(duì)于傳統(tǒng)的雙聯(lián)療法除了可以更加有效的降低治療效果的變異性以及阻止肺功能下降，這也可能與氟替美維每天一次的給藥方案提高了患者的依從性，進(jìn)而改善了臨床治療效果有關(guān)。上述結(jié)果也再次在中國(guó)人群中證實(shí)了IMPACT和FULFIL研究的結(jié)果。

COPD患者的血IL-6和IL-8水平常明顯高于健康人群，且多項(xiàng)研究顯示IL-8 水平與COPD 患者病情惡化和炎癥加重呈正相關(guān)關(guān)系，而與肺功能呈負(fù)相關(guān)[18-19]。IL-6可以誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖，促進(jìn)IgE分泌增加，使得細(xì)胞內(nèi)G蛋白含量增加，加強(qiáng)局部免疫抗炎反應(yīng)[20]。本次研究中，三組患者在治療后IL-6 和IL-8 水平均有所下降，但應(yīng)用LABA/LAMA/ICS療法治療后的患者其IL-6和IL-8水平下降較另外兩組更加顯著（均P＜0.05）。三聯(lián)療法中的糠酸氟替卡松是一種合成的三氟化糖皮質(zhì)激素，具有很強(qiáng)的抗炎能力。維蘭特羅是長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，能提供24 h 的長(zhǎng)效支氣管舒張效果，國(guó)內(nèi)外[20-21]均有研究證實(shí)，COPD患者在使用β2受體激動(dòng)劑后檢測(cè)血漿中IL-8和IL-6由不同程度的下降，氟替美維作為三聯(lián)制劑，相對(duì)于雙聯(lián)療法，其藥物成分可以同時(shí)發(fā)揮抑制COPD 患者炎性因子活化，中性粒細(xì)胞聚集、降低血管通透性，糠酸氟替卡松更是可以通過(guò)調(diào)控氣道驗(yàn)證的多個(gè)環(huán)節(jié)，起到抑制氣管上皮炎癥因子浸潤(rùn)等作用，從而進(jìn)一步提高β2受體對(duì)于藥物的敏感性等，發(fā)揮更好的抗炎作用。這也與我們的研究結(jié)果相一致。

CAT 評(píng)分和6MWT 可用來(lái)全面評(píng)估COPD 對(duì)患者的生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐力，本研究顯示，在經(jīng)過(guò)治療后，LABA/LAMA/ICS、LABA/ICS 和LAMA/LABA 三組患者的6MWT 值較治療前分別增加了110.33 m、68.47 m 和33.57 m，CAT 評(píng)分較治療前分別下降11.24分、7.82分和5.77分，且LABA/LAMA/ICS 組較患者步行距離增加較另外兩組更加明顯（均P＜0.05），這提示氟替美維在改善患者的生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量方面更具有優(yōu)勢(shì)。通過(guò)對(duì)三組患者治療前后急性加重次數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生的比較可以看出，氟替美維組能夠更加顯著的降低COPD 患者急性發(fā)作癥狀的發(fā)生，而同時(shí)并沒(méi)有顯著的增加不良反應(yīng)。

綜上所述，LABA/LAMA/ICS 三聯(lián)吸入制劑氟替美維屬于復(fù)合制劑，其中的β2受體激動(dòng)劑可以舒張支氣管，減輕氣道慢性炎癥和氣道阻塞，減少患者急性發(fā)作次數(shù)，而三聯(lián)制劑同時(shí)具有擴(kuò)張血管、抗炎、增加免疫等多重作用，能夠提升患者的生活質(zhì)量、減少急性發(fā)作、提高患者肺功能，可以作為中重度COPD患者的長(zhǎng)期治療用藥。