本刊記者：陳詞

人物檔案

張利莉：重醫(yī)附二院 主任醫(yī)師 碩士生導(dǎo)師

美國Mayo clinic 內(nèi)分泌代謝中心博士后

中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會青年委員

中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會糖尿病學(xué)組委員

中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會肥胖學(xué)組委員

重慶市內(nèi)分泌專委會青年委員會副主任委員

重慶市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會內(nèi)分泌專委會副主任委員

重慶市內(nèi)分泌專委會肥胖學(xué)組 副組長

主持國家及省部級課題 6項

以第一或通訊作者發(fā)表SCI論著10余篇

多個SCI雜志審稿人

world journal of diabetes 編委

2020年初，由22個國家30位專家組成的國際專家小組將非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）正式更名為代謝相關(guān)性肝病(MAFLD)，新的診斷標準基于肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標志物檢查提示存在脂肪肝，同時滿足以下三項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙。

目前國際上通用體重指數(shù)（BMI）將患者分為肥胖、超重、正常，對于亞洲人，18.5≤BMI＜23kg/m2定義為正常，23kg/m2≤BMI＜27.5kg/m2定義為超重，BMI≥27.5kg/m2為肥胖，正常和超重合并稱為非肥胖。我們知道肥胖人群脂肪肝發(fā)生率高，但是不是不胖就不會患脂肪肝？

一、非肥胖人群脂肪肝發(fā)病率

NAFLD的全球普通人群患病率目前估計為24%-25%。非肥胖普通人群中NAFLD的總患病率為18.3%，歐洲的非肥胖NAFLD發(fā)病率較高約為15.5%，南亞較低，約為10.0%；正常人群中NAFLD的患病率為10.6%，非肥胖糖尿病人群中非肥胖NAFLD的患病率為36.1%，在非肥胖NAFLD個體中，糖尿病患病率為24.1%，BMI正常的NAFLD個體中約為13.6%。

我國北方NAFLD病的合并患病率高于南方，分別為18.21%和21.87%，沿海和城市地區(qū)的NAFLD患病率常高于內(nèi)陸和農(nóng)村。這一份不同樣體現(xiàn)在非肥胖NAFLD，臺灣地區(qū)的非肥胖NAFLD患病率最高，中國內(nèi)陸地區(qū)較低。

二、為什么非肥胖也會得脂肪肝？

1. 代謝因素：無論是正常體重還是超重/肥胖患者，代謝紊亂均是NAFLD發(fā)病中重要的一環(huán)，代謝綜合癥包括高甘油三酸酯血癥、高尿酸血癥、中心性肥胖癥和胰島素抵抗。胰島素抵抗是代謝綜合癥的核心，是與NAFLD相關(guān)的獨立因素。胰島素抵抗促進體內(nèi)游離脂肪酸增加，過量的脂肪在異位組織蓄積。脂質(zhì)在肝臟中的蓄積，導(dǎo)致肝細胞脂肪變性。骨骼肌中的胰島素抵抗還可能導(dǎo)致脂質(zhì)向肝臟的重新分布，引起肝臟胰島素抵抗，如此形成惡性循環(huán)。

2. 肥胖與脂肪分布：超重/肥胖人群的人體的脂肪組織含量過多時，脂質(zhì)儲存在異位組織，進而造成局部炎癥、氧化應(yīng)激過度和肝臟損傷。而非肥胖患者（根據(jù)BMI看并非超標）主要表現(xiàn)為中心性肥胖或隱性肥胖，也是促進胰島素抗性的關(guān)鍵因素，內(nèi)臟脂肪蓄積是中心性肥胖的特點。內(nèi)臟脂肪組織比其他部位的脂肪組織對胰島素的抵抗力更高，脂肪分解作用更強，產(chǎn)生更多的游離脂肪酸，并且內(nèi)臟脂肪是促炎細胞因子，它可獨立于代謝綜合征預(yù)測晚期肝臟炎癥和纖維化。因此與具有相同BMI的白人受試者相比，亞洲人的內(nèi)臟脂肪比例更高，代謝綜合征和NAFLD的患病率較高。

3. 生活方式：飲食和運動習(xí)慣是NAFLD和代謝綜合征的重要因素。NAFLD患者飲食通常具有高熱量、高糖、高脂肪（主要為飽和脂肪和反式脂肪）、高動物蛋白、低膳食纖維、低維生素、精加工等特點，并且與健康人相比，NAFLD患者往往體力活動量更低，久坐時間更長。其中高果糖飲食不僅意味著攝入更多能量，果糖的代謝還會耗盡肝臟中的ATP，增加尿酸的產(chǎn)生和肝細胞應(yīng)激，促進炎癥的發(fā)生發(fā)展。據(jù)研究顯示，非肥胖的NAFLD患者比肥胖的NAFLD患者膽固醇攝入更高，多不飽和脂肪酸攝入量更低。非肥胖受試者中的視黃醇攝入量比非肥胖正常肝臟受試者減少，肥胖受試者的動物脂質(zhì)、動物蛋白和硫胺素的攝入量高于肝臟正常的肥胖受試者，出脂肪攝入量和低于中等水平(每周低于2小時)的體力活動是肥胖受試者的良好預(yù)測因素，碳水化合物攝入能量百分比和低于中等水平的體力活動是非肥胖受試者NAFLD的良好預(yù)測因素。

4. 腸道微生物：在健康條件下，宿主和腸道微生物群相互平衡，相互受益。在非肥胖患者中，總膽汁酸水平，特別是原發(fā)性膽汁酸和熊去氧膽酸，以及糞便樣本中的丙酸鹽水平隨著纖維化嚴重程度惡化而升高。腸道微生物群和糞便代謝物結(jié)合可能是診斷非肥胖NAFLD顯著纖維化的更強有力的診斷工具。

5. 骨骼肌質(zhì)量、肌肉減少癥：骨骼肌在胰島素信號傳導(dǎo)起重要作用，參與葡萄糖的利用，骨骼肌質(zhì)量（SMM）的減少可能引起IR和血糖異常。NAFLD患者的平均骨骼肌質(zhì)量指數(shù)骨骼肌質(zhì)量指數(shù)比正常人低，同時少肌癥患者患NAFLD風(fēng)險增加，且骨骼肌質(zhì)量指數(shù)越低，患NAFLD風(fēng)險越高，患有肌肉減少癥的NAFLD患者纖維化和進展為NASH的風(fēng)險更高。進行分層分析后，發(fā)現(xiàn)這種差異在女性比男性更為明顯，亞洲人比高加索人更明顯，非肥胖人群比肥胖人群更顯著。肌肉質(zhì)量下降是NAFLD的獨立預(yù)測因素。有研究表明，隨著時間的推移，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)的增加有利于預(yù)防NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

6. 遺傳和表觀遺傳：遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)在NAFLD的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，并且可以相互作用，影響機體的疾病易感性。含有Patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)3（PNPLA3，也稱為脂聯(lián)蛋白），可參與TG水解和?；视偷莫毩⒂邗；o酶A的的?；D(zhuǎn)移作用。其突變體rs738409 C/G不僅促進肝甘油三酯的積累和IR的發(fā)展，還會促使血清轉(zhuǎn)移酶升高，還可導(dǎo)致脂聯(lián)素水平降低，促進肝臟炎癥和纖維化。GG純合子比CC純合子對肝脂肪積累的促進作用更強，該基因變體在女性比男性的效果更強。非肥胖NAFLD患者攜帶PNPLA3等位基因比例高于肥胖NAFLD患者。

NAFLD發(fā)病率逐年升高，其中非肥胖NAFLD所占比例并不低，非肥胖NAFLD患者雖然代謝綜合癥發(fā)病率似乎比肥胖患者低，但預(yù)后可能更差。NAFLD的篩查不僅應(yīng)針對肥胖人群，有危險因素的非肥胖人群也應(yīng)進一步篩查。