王佳岳 黃潔 華毛

肺隱球菌病是由隱球菌侵入肺部引起的一種急性或亞急性真菌感染性疾病。目前我國(guó)肺隱球菌感染病例較少，多呈散發(fā)性，但近年來(lái)隨著氣候變暖、HIV感染、惡性腫瘤、器官或干細(xì)胞移植以及自身免疫性疾病的免疫功能低下人群不斷增加，肺隱球菌感染的發(fā)生率上升，已成為對(duì)公共衛(wèi)生的嚴(yán)重威脅[1]。雖然目前對(duì)隱球菌的相關(guān)研究較多，但高寒地區(qū)發(fā)病率較低，臨床醫(yī)生的相關(guān)知識(shí)不足，對(duì)該病存在較高的漏診率。現(xiàn)報(bào)道1例我科收治的肺隱球菌病患者診療過(guò)程，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，為診斷及治療提供幫助。

1 臨床資料

患者，男，47歲，水電廠職工，因“間斷發(fā)熱2周，發(fā)現(xiàn)胸腔積液2d”于2020年12月30日收入我科?；颊呷朐?2周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒，最高體溫39.7℃，伴全身肌肉酸痛，無(wú)咳嗽、咳痰、胸悶、氣短等不適癥狀，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，該院完善胸部CT檢查（2020年12月28日）提示：左肺下葉近胸膜處結(jié)節(jié)，左肺多發(fā)結(jié)節(jié)，左肺下葉感染、纖維灶，左肺胸腔積液，雙側(cè)胸膜局限性增厚（見(jiàn)圖1）。 診斷為肺部感染、胸腔積液、肺結(jié)節(jié)，給予柴胡注射液、抗病毒注射液、克林霉素注射液靜點(diǎn)，治療 3d后患者癥狀緩解，但病灶吸收不明顯。患者為明確病灶性質(zhì)來(lái)我科就診?；颊呒韧w健，否認(rèn)自身免疫性疾病及HIV等疾病史，否認(rèn)鴿子等鳥(niǎo)類(lèi)接觸史。查體：口唇無(wú)發(fā)紺，聽(tīng)診雙肺呼吸音清，左下肺可聞及胸膜摩擦音；余查體陰性。

圖1 2020年12月28日胸部CT

入院后檢查：pH 7.418，PaO269mmHg，PaCO238.4mmHg，SaO294%，WBC 7.63×109/L，NEUT% 73.1%，RBC 5.45×1012/L，Hb 176.0g/L，PLT 253×109/L， CRP <3.80mg/L，ESR 7mm/h，PCT <0.072ng/ml， CA 125 249.90U/ml。胸水常規(guī)及生化提示滲出液。血生化、ANA抗體譜、痰涂片、結(jié)核相關(guān)檢查、氣管鏡、肺泡灌洗液等未見(jiàn)異常。入院后給予抗感染、胸腔置管引流等對(duì)癥處理，患者訴癥狀明顯緩解，但復(fù)查胸部CT（2021年1月11日）與2020年12月31日CT對(duì)比示：左肺下葉前內(nèi)基底段胸膜處軟組織結(jié)節(jié)灶較前縮小，現(xiàn)相鄰部位胸膜明顯增厚，周?chē)夤茌p度擴(kuò)張伴滲出及條索灶。綜合分析：患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，未訴其他不適，影像學(xué)檢查提示：左肺下葉結(jié)節(jié)樣軟組織病灶，入院時(shí)考慮感染，行抗感染治療后周?chē)≡钶^前略有吸收，但團(tuán)塊狀結(jié)節(jié)未見(jiàn)明顯變化，左肺下葉結(jié)節(jié)不排除特殊感染及腫瘤可能。因此與患者溝通，建議行肺穿刺活檢以明確診斷，但因我院檢查手段有限，建議患者外院檢查，患者隨即出院。2021年1月22日于某院行肺穿刺活檢病理報(bào)告示：鏡下表現(xiàn)為壞死及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，特殊染色：PAS（+），六胺銀（+），抗酸染色（-），符合新生隱球菌感染。該院給予氟康唑注射液400mg qd靜滴治療，7d后改用氟康唑膠囊序貫治療（400mg/d，口服，療程6個(gè)月），患者出院。2021年4月20日于我院門(mén)診隨診，復(fù)查胸部CT（見(jiàn)圖2），治療效果顯著，病灶明顯吸收。

圖2 2021年4月20日胸部CT

2 討論

2.1 流行病學(xué)了解肺隱球菌病的流行病學(xué)可以使臨床醫(yī)師更加深入地認(rèn)識(shí)該疾病，為診療提供思路。國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺隱球菌病發(fā)病率總體較低，但其發(fā)病率在不同國(guó)家地區(qū)具有顯著差異，哥倫比亞的年平均發(fā)病率為0.07/1000000，新西蘭與其類(lèi)似，發(fā)病率達(dá)0.09/1000000；然而，有些地區(qū)和人群的發(fā)病率較高，如巴布亞新幾內(nèi)亞（43/1000000）、居住在北領(lǐng)地的澳大利亞土著居民（6.3/1000000）和加拿大不列顛哥倫比亞省（5.8/1000000）[1]。國(guó)內(nèi)相關(guān)流行病學(xué)研究較少，但我國(guó)人口眾多，且大部分國(guó)土處于溫帶及亞熱帶地區(qū)，有利于真菌感染及流行。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)南方地區(qū)禽類(lèi)糞便隱球菌分離數(shù)明顯高于北方地區(qū)，但缺乏西部地區(qū)數(shù)據(jù)[2]，青海省地處青藏高原，全年氣候寒冷、干燥，肺隱球菌病因其罕見(jiàn)，難以引起重視。

隱球菌包含約 30余種種屬，但導(dǎo)致人類(lèi)肺隱球菌病的主要有兩種，即新生隱球菌（Cryptococcus neoformans）和格特隱球菌 （Cryptococcus gattii）。新生隱球菌的流行病學(xué)特征比較清楚，該菌在免疫功能低下和免疫功能正常的宿主中均可引起疾病。相反，格特隱球菌曾一直被認(rèn)為好發(fā)于免疫功能正常宿主。然而，目前已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，免疫功能低下可能是格特隱球菌感染的危險(xiǎn)因素[3]。這些菌種在臨床表現(xiàn)上的差異可能主要由宿主的易感性決定，因此有必要對(duì)其各種血清型有所了解。新生隱球菌主要有A、D和AD三種血清型，相應(yīng)的基因型為VNⅠ、VNⅡ，VNⅣ，VNⅢ。格特隱球菌主要有 B型和 C型兩種血清型，兩種血清型的基因型均為 VGⅠ、VGⅡ、VGⅢ、VGⅣ[4]。新生隱球菌呈全球性分布，且與鳥(niǎo)類(lèi)棲息地有關(guān)，在大多數(shù)感染中，新生隱球菌的A血清型為主要流行菌株。格特隱球菌感染多呈散發(fā)，但在美國(guó)及加拿大已有流行報(bào)告，發(fā)病率有上升趨勢(shì)，目前在樹(shù)木及腐木中被分離出來(lái)，引起我國(guó)肺隱球菌感染基因型主要為VGⅠ型，相較于新生隱球菌較少引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且對(duì)抗真菌治療的敏感性低于新生隱球菌[1，5]。

2.2 臨床表現(xiàn)肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，免疫功能正常與免疫功能低下患者臨床表現(xiàn)可有明顯差異。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)無(wú)免疫抑制患者可無(wú)癥狀或癥狀不明顯，免疫功能低下患者相較于免疫功能正?；颊哂懈嗯R床癥狀，最常見(jiàn)的為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、氣短、乏力等[6]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究顯示，與既往認(rèn)為肺隱球菌病常發(fā)生于免疫功能低下患者不同，約60%的肺隱球菌病發(fā)生于免疫功能正常人群，大多數(shù)患者并無(wú)明顯臨床癥狀，因胸部影像學(xué)異常而就診[7]。本例患者首發(fā)癥狀即為發(fā)熱，無(wú)其他不適，復(fù)查胸部CT時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部占位性病灶，故入院治療。

2.3 輔助檢查

2.3.1 病理學(xué)檢查 組織病理學(xué)檢查仍是目前診斷肺隱球菌病的金標(biāo)準(zhǔn)。肺隱球菌病的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，病原學(xué)檢查存在陽(yáng)性率偏低等問(wèn)題。有條件的醫(yī)院采取B超引導(dǎo)下肺穿刺活檢或經(jīng)支氣管肺活檢等手段獲取組織標(biāo)本行病理學(xué)檢查，并采取特殊染色可提高陽(yáng)性率，減少漏診[8]。該患者入住我院時(shí)，因我院醫(yī)療條件有限，因此暫未行肺穿刺活檢。

2.3.2 病原學(xué)檢查 隱球菌廣泛存在于自然界，但不是人體定植菌，因此可反復(fù)留取痰標(biāo)本、胸腔滲出液以及支氣管肺泡灌洗液等體液標(biāo)本行涂片培養(yǎng)，一旦涂片發(fā)現(xiàn)肺隱球菌及培養(yǎng)陽(yáng)性即可做出診斷，但隱球菌病存在病原學(xué)檢查陽(yáng)性率偏低的問(wèn)題，因此可能對(duì)患者的抗真菌治療產(chǎn)生不利影響。

2.3.3 隱球菌抗原檢測(cè) 隱球菌抗原檢測(cè)相較于組織病理學(xué)及病原學(xué)檢查具有簡(jiǎn)便、快速的優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)表明，肺隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)的敏感性和特異度分別為98.1%和100.0%，因此可作為早期診斷肺隱球菌病的方法[9]。目前隱球菌的抗原檢測(cè)主要以血清及腦脊液為標(biāo)本，采取的檢測(cè)方法主要有乳膠凝集試驗(yàn)（LA）和側(cè)流免疫層析法（LFA）?；?006年侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）關(guān)于侵襲性肺部真菌感染的確診標(biāo)準(zhǔn)尚未將肺隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)作為確診標(biāo)準(zhǔn)[10]，雖有研究證實(shí)肺隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)具有較高的靈敏度及特異度[11，12]，并有文獻(xiàn)建議將陽(yáng)性結(jié)果作為開(kāi)始抗隱球菌治療的依據(jù)[8]，但臨床應(yīng)用需慎重。

2.3.4 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查在肺隱球病的診斷中起著至關(guān)重要的作用，但肺隱球菌病影像學(xué)表現(xiàn)多樣，臨床醫(yī)師因經(jīng)驗(yàn)不足易誤診。免疫功能正?；颊吆兔庖吖δ艿拖禄颊哂跋駥W(xué)表現(xiàn)具有差異性。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，免疫功能正?；颊哂跋駥W(xué)表現(xiàn)常呈結(jié)節(jié)或腫塊型，病灶較為局限，多位于外周近胸膜處，腫塊周?chē)捎忻?，伴或不伴胸腔積液，且多個(gè)病灶較單個(gè)結(jié)節(jié)更為常見(jiàn)[13]。免疫功能低下患者影像學(xué)表現(xiàn)較為復(fù)雜，除表現(xiàn)為結(jié)節(jié)及腫塊外，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊內(nèi)空洞現(xiàn)象。此外，相較于免疫功能正?；颊呙庖吖δ苁軗p患者更易出現(xiàn)磨玻璃樣影。另外，就病灶好發(fā)部位而言，相關(guān)研究結(jié)果差異較大，Kishi等[14]研究顯示肺隱球菌病好發(fā)于下葉，而Lindell等[15]報(bào)道肺隱球菌病常見(jiàn)于中上葉，并且呈隨機(jī)分布。Sui等[16]研究未發(fā)現(xiàn)肺隱球菌病類(lèi)似于大葉性肺炎樣的大片滲出及實(shí)變、胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)腫大。Qu等[17]報(bào)道30.8%的患者存在淋巴結(jié)腫大。以上研究結(jié)果出現(xiàn)差異可能是由于該病發(fā)病率較低，樣本量偏小所致。因此，多種多樣的影像學(xué)表現(xiàn)使該病常被誤診為肺癌、肺結(jié)核或肺炎，這與本病例的表現(xiàn)相吻合。當(dāng)患者出現(xiàn)相應(yīng)的臨床及影像學(xué)特征，抗感染治療效果不明顯時(shí)，應(yīng)考慮到本病可能。

2.4 診斷及鑒別診斷

2.4.1 診斷 目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏肺隱球菌病的診斷治療指南，2006年侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）中指出，侵襲性肺部真菌感染的確診標(biāo)準(zhǔn)包含宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)、組織病理學(xué)四個(gè)方面。肺隱球菌病常好發(fā)于免疫功能低下人群，但近年來(lái)免疫功能正常人群患病率有上升趨勢(shì)，臨床特征則無(wú)特異性，部分患者甚至可無(wú)臨床癥狀。微生物學(xué)是指肺組織、胸腔積液、血液等標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽(yáng)性，但隱球菌病仍存在病原學(xué)檢查陽(yáng)性率偏低的問(wèn)題。近年來(lái)抗原檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，為基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)隱球菌病的診斷提供了條件，但相關(guān)指南未將此項(xiàng)檢查納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，制約了隱球菌的診斷。截至目前，肺隱球菌病的確診仍有賴(lài)于組織病理學(xué)檢查。對(duì)疑似肺隱球菌病患者常規(guī)進(jìn)行薄層 CT檢查，如影像學(xué)結(jié)果提示結(jié)節(jié)、腫塊、磨玻璃樣影等異常情況，在排除引起此類(lèi)癥狀的相關(guān)疾病后，應(yīng)完善組織病理學(xué)檢查，不但可以明確診斷，對(duì)該病的鑒別診斷也有重要意義。

2.4.2 鑒別診斷 肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，因此認(rèn)識(shí)并了解影像學(xué)表現(xiàn)相似的疾病對(duì)隱球菌病的診斷有重要意義。免疫功能正常的患者影像學(xué)表現(xiàn)大多為近胸膜處的結(jié)節(jié)或腫塊，邊緣可有毛刺。此類(lèi)患者應(yīng)與肺癌、肺結(jié)節(jié)、韋格納肉芽腫病相鑒別。免疫功能低下患者影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，可表現(xiàn)為空洞、滲出、實(shí)變等征象，需與肺膿腫、肺結(jié)核、細(xì)菌性肺炎等疾病相鑒別。

2.5 治療肺隱球菌病治療的目的在于控制疾病的進(jìn)展以及預(yù)防隱球菌性腦膜炎的發(fā)生，以降低死亡率。2019年日本醫(yī)學(xué)真菌學(xué)學(xué)會(huì)（JSMM）發(fā)布了隱球菌病的診斷和治療指南，其中指出針對(duì)肺隱球菌病的治療，需根據(jù)患者自身免疫情況及病情嚴(yán)重程度制定個(gè)體化治療方案[18]?？拐婢幬镏委煈?yīng)分為誘導(dǎo)治療、鞏固治療和維持治療三個(gè)步驟。無(wú)論自身免疫情況如何，對(duì)無(wú)癥狀、輕中度患者采用氟康唑治療。對(duì)于嚴(yán)重的或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的肺隱球菌病，JSMM及美國(guó)胸科學(xué)會(huì)均推薦首選兩性霉素 B聯(lián)合氟胞嘧啶抗真菌治療方案[19]。

2.6 預(yù)后近年來(lái)隨著抗原檢測(cè)技術(shù)的廣泛應(yīng)用以及組織病理學(xué)檢查技術(shù)的發(fā)展，肺隱球菌病的早期診斷率有了明顯提高，加之早期及時(shí)治療，多數(shù)未經(jīng)播散的肺隱球菌病預(yù)后較好。本例患者應(yīng)用氟康唑膠囊 400mg/d，3個(gè)月后復(fù)查胸部CT，肺部病灶較前明顯好轉(zhuǎn)。

肺隱球菌病發(fā)病率較低，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，一旦臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，很可能發(fā)生誤診、漏診情況，因此當(dāng)患者胸部影像學(xué)出現(xiàn)異常時(shí)，在排除其他常見(jiàn)病、多發(fā)病后應(yīng)考慮肺隱球菌病可能，及時(shí)完善隱球菌抗原檢測(cè)，有條件的醫(yī)院應(yīng)行經(jīng)皮肺穿刺活檢。