曾 瑜，夏航彪（通訊作者），韓雨梅

（1遂寧市中心醫(yī)院腎內(nèi)科 四川 遂寧 629000）

（2遂寧市中心醫(yī)院呼吸科 四川 遂寧 629000）

狼瘡性腎炎（lupus nephritis, LN）是指合并雙腎不同病理類型免疫性損害并伴隨腎臟損傷的疾病，LN的發(fā)病機(jī)制與免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子、免疫復(fù)合物形成等免疫異常有關(guān)[1]，患者除SLE的全身表現(xiàn)外還可出現(xiàn)腎功能不全、血尿、蛋白尿等臨床表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療是臨床常用治療方式，長療程治療可有效改善患者遠(yuǎn)期腎功能，近年來研究顯示[2]他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素治療可提高療效。以下將探討他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素治療LN的療效和安全性，報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2018年5月—2020年6月收治的狼瘡性腎炎患者94例，將其隨機(jī)分為對照組和觀察組，各47例，對照組男19例，女28例，年齡39～64歲，平均年齡（50.24±2.68）歲，病程2～30個月，平均（13.58±5.35）個月；觀察組男17例，女30例，年齡37～65歲，平均年齡（50.36±2.54）歲，病程2～32個月，平均（13.61±5.59）個月。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《狼瘡性腎炎診治循證指南（2016）》[3]所述的腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合血尿常規(guī)檢查、臨床癥狀和病史、腎穿刺病理活檢確診為LN；②患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個月內(nèi)有免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素用藥史、對他克莫司或環(huán)磷酰胺過敏，存在糖皮質(zhì)激素使用禁忌；②合并腫瘤、乙型肝炎相關(guān)性腎炎、心功能不全、肝功能異常；③妊娠期或哺乳期女性患者。

1.2 治療方法

兩組均采取醋酸潑尼松片治療，0.5 mg/kg/d，臨床緩解后2周逐步減量，每2周減少5 mg，減量至10 mg/d時長期維持治療。

對照組聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，劑量750 mg/m2，將其溶入0.9%氯化鈉注射液100 mL后靜滴，隨后給予0.3 g維生素B6+250 mL 0.9氯化鈉注射液靜滴。每月治療1次，持續(xù)6個月，部分緩解和完全緩解患者延長治療3個月，若患者治療6個月無效則停止治療。

觀察組聯(lián)合環(huán)磷酰胺和他克莫司治療，環(huán)磷酰胺用法用量同對照組。他克莫司與每d早晚餐前1 h空腹口服，初始劑量0.03～0.05 mg/kg/d，2周后對患者血藥濃度進(jìn)行化驗(yàn)，維持在5～10 ng/mL。臨床緩解后減量維持治療，定期監(jiān)測血藥濃度，維持在3～5 ng/mL，并根據(jù)血藥濃度對用藥劑量進(jìn)行調(diào)整。持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察方法

9個月后觀察患者療效。（1）腎功能指標(biāo)。對比兩組患者血清白蛋白、尿蛋白定量、尿素氮、血肌酐水平。（2）血清炎癥因子。以酶聯(lián)免疫吸附法測定患者血清炎癥因子，包括IL-2、IL-4、IL-10、TNF-α。（3）測定補(bǔ)體C3、C4表達(dá)水平。（4）臨床療效。（5）不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組腎功能指標(biāo)比較

治療后觀察組血清白蛋白水平高于對照組，尿蛋白定量、尿素氮、血肌酐水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組腎功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組腎功能指標(biāo)比較（±s）

組別 血清白蛋白/（g?L-1）尿蛋白定量/（g?24 h-1）尿素氮/（mmol?L-1）血肌酐/（μmol?L-1）觀察組 38.04±4.66 0.96±0.74 6.02±1.18 108.67±20.27對照組 31.23±3.67 2.24±1.03 8.02±1.58 118.98±21.92 t 7.871 6.919 6.953 2.367 P 0.000 0.000 0.000 0.020

2.2 兩組血清炎癥因子、補(bǔ)體C3、C4水平比較

治療后，觀察組IL-2、IL-4、IL-10、TNF-α低于對照組，且補(bǔ)體C3、C4水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清炎癥因子、補(bǔ)體C3、C4水平比較（±s）

表2 兩組血清炎癥因子、補(bǔ)體C3、C4水平比較（±s）

組別 IL-2/（ng?L-1） IL-4/（ng?L-1） IL-10/（ng?L-1）觀察組 9.75±1.64 3.02±0.68 11.67±4.13對照組 15.03±3.07 6.20±1.18 24.04±4.57 t 10.400 16.008 13.768 P 0.000 0.000 0.000組別 TNF-α/（pg?mL-1） C3/（mg?L-1） C4/（mg?L-1）觀察組 20.25±8.38 924.47±72.16 207.39±14.89對照組 34.26±8.74 878.14±70.59 190.47±15.53 t 7.932 3.146 5.391 P 0.000 0.002 0.000

2.3 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3.討論

LN是指SLE合并腎臟免疫性損傷，異質(zhì)性高，病因尚不完全明確，近年來研究認(rèn)為其可能與以下因素相關(guān)[4]：（1）局部補(bǔ)體激活；（2）自身抗體直接作用；（3）腎臟中循環(huán)免疫復(fù)合物沉積；（4）原位免疫復(fù)合物形成；（5）T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。LN對患者腎功能會造成嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致患者水腫、血尿、蛋白尿甚至腎衰竭，是SLE患者致死的高危因素。目前多采取藥物治療，以減少腎臟損傷、控制狼瘡活動、維持腎功能為治療原則，糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺屬于一線藥物。以潑尼松為主的糖皮質(zhì)激素能減少毛細(xì)血管通透性和炎性因子分泌，抑制組胺等物質(zhì)產(chǎn)生釋放和結(jié)締組織增生，發(fā)揮抗炎抗免疫效果；環(huán)磷酰胺用藥后能在病灶細(xì)胞中分解為酰胺氮芥和丙烯醛，對DNA和RNA功能產(chǎn)生干擾，與DNA交叉聯(lián)結(jié)后可抑制其合成，通過細(xì)胞毒性作用發(fā)揮免疫抑制效果，緩解腎功能損傷癥狀。但LN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且環(huán)磷酰胺存在即發(fā)性、累積性毒副作用，對患者免疫力有不良影響，因此對LN的療效仍不理想。

本文結(jié)果顯示：觀察組血清白蛋白水平高于對照組，尿蛋白定量、尿素氮、血肌酐水平低于對照組；觀察組IL-2、IL-4、IL-10、TNF-α低于對照組，且補(bǔ)體C3、C4水平高于對照組；觀察組SLE-DAI評分、總有效率高于對照組，對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。原因分析為：（1）他克莫司屬于鈣調(diào)節(jié)蛋白抑制劑，免疫抑制作用較強(qiáng)，親脂性高，用藥后無需與任何細(xì)胞表面受體結(jié)合即可穿過細(xì)胞膜進(jìn)入病灶細(xì)胞內(nèi)，對鈣調(diào)節(jié)蛋白磷酸酶活性產(chǎn)生抑制，從而抑制T淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生的IFN-γ和TNF-α，降低Th2細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-10轉(zhuǎn)錄水平，從而控制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，降低腎臟組織中致病性抗體沉積，發(fā)揮免疫抑制作用；（2）補(bǔ)體C3、C4是SLE的重要檢測指標(biāo)，補(bǔ)體C3降低提示SLE活動性增加，C4降低則提示活動性增加且高度易感。他克莫司可結(jié)合蛋白FKBP12，生成競爭性、特異性的復(fù)合物，與介導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)素結(jié)合后可阻斷Ca+依賴型訊號傳導(dǎo)路徑，避免不連續(xù)性淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄，從而控制漿細(xì)胞對自身抗體的分泌水平，提高補(bǔ)體C3、C4水平，控制LN病情活動，提高總有效率；（3）張杏珍[5]等人研究認(rèn)為他克莫司治療LN可增加T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞數(shù)，有效改善患者免疫功能，減少不良反應(yīng)。他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素治療時可強(qiáng)化抗炎效果，減輕腎臟病理變化，對機(jī)體的毒副作用更低，有利于減少白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、肝功能損害、感染等不良反應(yīng)。本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與臨床研究結(jié)果存在差異性，可能與樣本量過少有關(guān)。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素治療LN可改善患者腎功能、控制炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)少，療效顯著，值得臨床應(yīng)用。