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        新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎與腸道微生物群落關(guān)系的研究進(jìn)展

        2021-11-11 19:16:07王英豪戴立英
        安徽醫(yī)藥 2021年12期
        關(guān)鍵詞:新生兒研究

        王英豪,戴立英

        壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)是NICU常見的消化道急癥,死亡率高達(dá)30%。存活的NEC 病兒往往會(huì)出現(xiàn)后遺癥,包括慢性喂養(yǎng)不耐受、短腸綜合征和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等,其病理特點(diǎn)是腸道黏膜損傷甚至全層壞死或穿孔,1978年,Martin等首次提出了NEC的3個(gè)階段和分期標(biāo)準(zhǔn),Ⅰ期為“可疑”期,X線片以胃潴留和輕度腹脹為特征。Ⅱ期為“腸梗阻”期,主要表現(xiàn)腸梗阻、水腫、腸壁積氣征等。Ⅲ期為疾病的晚期,進(jìn)展迅速惡化,易發(fā)生腸壞死,膿毒性休克,消化道出血,穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥,此階段常需要手術(shù)干預(yù)。近年來(lái)NEC 受到了廣泛的關(guān)注,但其具體發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。剖宮產(chǎn)嬰兒、胎齡較小的嬰兒、出生后使用抗生素和人工喂養(yǎng)的新生兒NEC 發(fā)生率較高。有研究發(fā)現(xiàn)NEC 前期腸道微生物群落已經(jīng)出現(xiàn)異常,提示微生物學(xué)可能是防治NEC 的一個(gè)很有前途的治療靶點(diǎn)。本研究就NEC 與腸道微生物群落關(guān)系的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述,為NEC 的預(yù)防及治療提供參考依據(jù)。

        1 新生兒腸道微生物群落變化的影響因素

        近年來(lái),隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,各種關(guān)于微生物組學(xué)的檢測(cè)手段陸續(xù)出現(xiàn)大大擴(kuò)展了我們對(duì)微生物群落的認(rèn)識(shí)。腸道微生物群落擁有數(shù)千種細(xì)菌,它們?cè)诰S持體內(nèi)微生態(tài)平衡方面起著至關(guān)重要的作用。腸道菌群定植是一個(gè)程序化的過(guò)程,出生后嬰兒的腸道最初被兼性厭氧菌定植,以桿菌為主,隨著時(shí)間的推移出現(xiàn)專性厭氧菌,如擬桿菌、雙歧桿菌和厚壁菌門。影響微生物早期定植的因素是多方面的,包括胎齡、分娩方式、喂養(yǎng)方式、環(huán)境因素、使用抗生素、抑酸藥物等因素,潛在甚至可能是宮內(nèi)傳播。出生后新生兒腸道微生物定植經(jīng)歷兩波發(fā)育,第一波菌群發(fā)育對(duì)于足月兒和早產(chǎn)兒來(lái)說(shuō)沒(méi)有區(qū)別,主要取決于分娩方式,陰道出生的嬰兒最容易被母親的陰道微生物感染,幾項(xiàng)研究報(bào)道經(jīng)陰道分娩的嬰兒擬桿菌豐富度較高,以乳酸桿菌、普氏菌和雙歧桿菌為主;而剖宮產(chǎn)兒微生物群落差異較大,以葡萄球菌為主,而雙歧桿菌和擬桿菌定植延遲,腸桿菌科定植率增加。第二波菌群發(fā)育因素在足月和早產(chǎn)兒之間有所不同,在足月兒中主要受喂養(yǎng)方式如母乳或配方奶喂養(yǎng)的影響,母乳喂養(yǎng)促進(jìn)了更接近母親的微生物群發(fā)展,其貢獻(xiàn)來(lái)自母乳的含量和與乳暈皮膚的接觸,母乳中含有人乳低聚糖(HMO),可刺激雙歧桿菌和擬桿菌生長(zhǎng),幫助選擇有益的微生物,為其提供生長(zhǎng)的基質(zhì),降低機(jī)會(huì)性致病菌對(duì)新生兒腸道的侵襲,故母乳喂養(yǎng)嬰兒的微生物群富含雙歧桿菌和擬桿菌;相比之下,配方奶喂養(yǎng)的嬰兒仍然以鏈球菌、葡萄球菌和乳酸桿菌為主。而早產(chǎn)兒受喂養(yǎng)方式影響較小,微生物群主要以梭菌和腸桿菌為主要特征,雙歧桿菌和擬桿菌數(shù)量較少。因此母乳喂養(yǎng)嬰兒體內(nèi)存在一種以雙歧桿菌為主的微生物群落,而配方奶喂養(yǎng)的嬰兒體內(nèi)微生物雖多樣化,但潛在有益菌水平較低。由于新生兒免疫系統(tǒng)不成熟,感染風(fēng)險(xiǎn)較大,臨床醫(yī)生經(jīng)常會(huì)給予可疑或確診感染的嬰兒抗生素,抗生素的暴露對(duì)新生兒微生物群有很大的影響,延緩了有益細(xì)菌的定植,減少腸道微生物群的多樣性,抗生素治療可能導(dǎo)致新生兒(胎齡≤32 周和足月兒)第一個(gè)月腸道內(nèi)細(xì)菌多樣性降低,腸桿菌豐富度增加15% 左右,雙歧桿菌數(shù)量明顯減少。Patricio-S 等表明,在第一周接受5~7 d 經(jīng)驗(yàn)性抗生素的嬰兒,在出生后第2 周和第3 周,變形桿菌相對(duì)豐度增加至54% 左右(正常<1%),細(xì)菌多樣性降低。Zhou 等發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期抗生素暴露也可導(dǎo)致母親陰道和新生兒腸道微生物菌群失調(diào),且乳酸桿菌豐度顯著下降40% 左右。抑酸療法對(duì)早產(chǎn)微生物群也有明顯的影響,通過(guò)抑制胃酸分泌加劇胃腸道殖民化,導(dǎo)致胃腸菌群失調(diào)。Gupta 等證明在早產(chǎn)兒中應(yīng)用H2受體阻滯劑限制了糞便微生物群的多樣性,以變形桿菌為主。這些因素綜合起來(lái),對(duì)新生兒腸道菌群的定植、微生物多樣性的發(fā)展、菌群穩(wěn)定性的增加、醫(yī)院獲得的潛在致病菌和雙歧桿菌的定植等產(chǎn)生深遠(yuǎn)而有害的影響。

        2 NEC與腸道微生物群落變化關(guān)系

        盡管對(duì)NEC 病理生理學(xué)研究進(jìn)行了幾十年研究,目前仍未發(fā)現(xiàn)單一的致病因素,與腸道微生物的研究發(fā)現(xiàn)側(cè)重于腸道微生物失調(diào),而不是一種特定的病原體。正常菌群在上皮細(xì)胞表面的生長(zhǎng)繁殖形成了生物屏障,優(yōu)先占領(lǐng)生存空間,妨礙或抑制外來(lái)致病菌的定植。當(dāng)腸道菌群正常的定植過(guò)程遭到破壞或延遲,將導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,使正常菌群與宿主間的生態(tài)平衡失調(diào),一些正常菌群成為機(jī)會(huì)致病菌,觸發(fā)炎癥反應(yīng),嚴(yán)重者甚至引起NEC。

        對(duì)早產(chǎn)兒糞便微生物組進(jìn)行測(cè)序的首批研究之一表明,微生物多樣性降低,同時(shí)屬于變形桿菌門的一個(gè)屬的優(yōu)勢(shì)伴雙歧桿菌豐富度減少是導(dǎo)致NEC 發(fā)病的關(guān)鍵。近年來(lái),多項(xiàng)研究表明,早于NEC 發(fā)病前數(shù)天至數(shù)周,NEC 病兒已經(jīng)發(fā)生腸道菌群失調(diào)且革蘭陰性桿菌豐富度增多,即生態(tài)失調(diào)早于NEC 發(fā)病。幾項(xiàng)對(duì)變形桿菌門的病例對(duì)照研究表明,在出生后3周以上出現(xiàn)NEC的早產(chǎn)兒,往往會(huì)在發(fā)病前數(shù)天至數(shù)周出現(xiàn)這種生態(tài)失調(diào)。Pammi等Meta分析指出變形桿菌的豐度的增加在胎齡<27 周嬰兒中最為明顯,他們還發(fā)現(xiàn)這些NEC 病兒Alpha 多樣性和Shannon 指數(shù)降低(Alpha 指一個(gè)特定區(qū)域或生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)的多樣性,是反映豐富度和均勻度的綜合指標(biāo);Shannon 指數(shù)即種群之間物種多樣性,其值越大表明菌群多樣性越高),同時(shí)通過(guò)針對(duì)16S rRNA 細(xì)菌基因的高變區(qū)V3-V5的研究發(fā)現(xiàn),與針對(duì)V1-V3 區(qū)域研究相比,變形桿菌的相對(duì)豐富度更高,厚壁菌門的豐富度更低。Ho 等對(duì)45 例出生體質(zhì)量<1500 g 早產(chǎn)兒的4 周內(nèi)糞便進(jìn)行連續(xù)分析發(fā)現(xiàn),糞便γ-變形桿菌的總體比例隨著出生年齡的增加而增加,且變形桿菌定植和NEC 發(fā)病率似乎在月經(jīng)后同一時(shí)期[(31±3)周]達(dá)到高峰,在出生后≤2 周時(shí)變形桿菌相對(duì)豐度42.5% 左右,第三周變形桿菌相對(duì)豐度69.7%,第四周高達(dá)75.5%。為了進(jìn)一步了解NEC 發(fā)生時(shí)的腸道菌群變化,Joann 等采用16s rRNA 基因測(cè)序及定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù),分析了12例NEC 手術(shù)腸段和14例非NEC 手術(shù)腸段樣本,發(fā)現(xiàn)NEC 組中變形桿菌門占主要地位,且葡萄球菌和梭狀芽孢桿菌過(guò)表達(dá)。Warner 等對(duì)122例嬰兒的2492個(gè)糞便樣本研究發(fā)現(xiàn),與健康嬰兒相比,樣本中28例NEC病兒γ-變形桿菌比例更高,1個(gè)月后最高峰可達(dá)80% 左右,梭狀芽孢桿菌和Negativicutes 綱比例更低,僅為10% 左右。為排除外界環(huán)境和遺傳因素影響,Suchitra 等對(duì)25周雙胞胎(雙胞胎A 無(wú)NEC,雙胞胎B 最終發(fā)展為NEC)糞便樣本進(jìn)行16s rRNA 基因測(cè)序研究發(fā)現(xiàn),在診斷為NEC 2 周前雙胞胎的微生物菌群差異明顯,雙胞胎B 在診斷為NEC 前1 周腸道菌群多樣性大幅下降,且變形桿菌豐富度增加,約70%,而雙胞胎A腸道菌群主要以梭菌和桿菌為主。除了以糞便為基礎(chǔ)的研究外,最近一項(xiàng)對(duì)疾病部位的甲醛固定石蠟包埋組織的分析也發(fā)現(xiàn),與自然隔離穿孔對(duì)照組相比,NEC 病兒中γ-變形桿菌的相對(duì)豐度較高,平均升高50%,厚壁菌門和擬桿菌的相對(duì)豐度較低,平均降低了15%,微生物多樣性更低。

        由于早產(chǎn)兒不成熟的免疫系統(tǒng)和經(jīng)常留置生命支持裝置,故早產(chǎn)兒的腸道菌群與足月兒相比主要以腸桿菌科、弧菌科和假單胞菌科的革蘭陰性桿菌居多,故更易感染NEC。此外,早產(chǎn)兒腸道菌群還含有更多的潛在致病菌,如大腸桿菌、葡萄球菌和克雷白桿菌。研究表明,長(zhǎng)期接觸抗生素,特別是氨基糖苷類抗生素,可以使早產(chǎn)兒腸道微生物群落的Alpha 多樣性降低,并增加γ-變形桿菌的豐富度。董琳研究發(fā)現(xiàn)早期經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素的早產(chǎn)兒,腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量明顯減少,NEC 發(fā)生率增高。另一方面,腸道內(nèi)微生物多樣性高、雙歧桿菌豐度高的早產(chǎn)兒可能不容易發(fā)生NEC。

        如果微生物失調(diào)是導(dǎo)致NEC 發(fā)展的原因之一,那么改變?cè)绠a(chǎn)兒的胃腸微生物群落,將早產(chǎn)兒胃腸微生物群落轉(zhuǎn)移到更具有保護(hù)性的微生物群落,可能會(huì)阻止NEC 的發(fā)展??傊⒁粋€(gè)含有多種共生菌的健康胃腸微生物群落對(duì)宿主是極其重要的。

        3 腸道微生物群落平衡對(duì)腸道的保護(hù)機(jī)制

        NEC 的發(fā)生幾乎總是在產(chǎn)后1 周后,從不發(fā)生在妊娠期,并且NEC 手術(shù)病人發(fā)現(xiàn)腸壁內(nèi)存在細(xì)菌侵襲,以及無(wú)菌動(dòng)物難以誘導(dǎo)NEC 病變,都凸顯了細(xì)菌在NEC 發(fā)病中的作用。腸道的健康取決于免疫細(xì)胞、宿主細(xì)胞和腸道菌群之間的良好平衡,腸道菌群不僅參與機(jī)體的代謝和能量?jī)?chǔ)存,并在建立免疫系統(tǒng)、抵抗病原菌過(guò)程中發(fā)揮重要作用,種類繁多的腸道微生物群組成機(jī)體腸黏膜系統(tǒng),可以阻止致病菌對(duì)上皮細(xì)胞的黏附和定植,有助于預(yù)防腸道被感致病菌侵襲感染。人類腸道擁有模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptor,PRRs),其能夠特異性識(shí)別微生物相關(guān)分子模式(microbe-associatedmolecularpatterns,MAMPs),并通過(guò)支持細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、細(xì)胞保護(hù)、調(diào)節(jié)屏障功能和抗菌肽的分泌來(lái)維持小腸穩(wěn)態(tài),有助于減少病原菌對(duì)腸黏膜的黏附、預(yù)防腸道感染、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。關(guān)于PRRs 如何識(shí)別細(xì)菌產(chǎn)物,其中研究最多的是Toll 樣受體(TLRs),TLRs 可識(shí)別MAMPs,此外,機(jī)體對(duì)G-菌脂多糖可產(chǎn)生固有免疫反應(yīng),其中包括脂多糖配體Toll 樣受體4 的激活(TLR-4),Toll 樣受體4(TLR-4)在NEC 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,TLR 4 的表達(dá)水平通常在妊娠期間逐漸下降,因此早產(chǎn)兒TLR 4水平較高,早產(chǎn)兒腸道菌群定植不成熟,腸道菌群往往以變形桿菌門為優(yōu)勢(shì)菌,變形桿菌脂多糖成分誘導(dǎo)TLR-4激活后,可通過(guò)誘導(dǎo)MAMPs激活特定的TLRs,開啟特異性免疫反應(yīng),通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κβ 啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),反過(guò)來(lái)引起腸上皮細(xì)胞凋亡和炎性因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、INF-1)的釋放,更容易引起細(xì)胞因子介導(dǎo)的腸系膜血管炎癥,破壞腸道免疫功能,造成腸組織局部缺血壞死,其中促炎細(xì)胞因子IL-8,可增加中性粒細(xì)胞的趨化性,進(jìn)一步加重炎癥、組織損傷和NEC。Hui 等發(fā)現(xiàn)在孕周在28~29周的NEC病兒腸切除標(biāo)本中促炎細(xì)胞因子增加及TLR 4表達(dá)增強(qiáng)。腸道共生菌可通過(guò)阻止TLRs 對(duì)腸道的識(shí)別或通過(guò)阻斷NF-κβ 抑制劑的降解而下調(diào)NF-κβ 通路,誘導(dǎo)抑菌肽分泌,限制炎癥反應(yīng),促進(jìn)腸黏膜修復(fù)。除了TLR 4 通路,其他的途徑和細(xì)胞類型被認(rèn)為在NEC的發(fā)展中很重要,包括血小板活化因子和Smad7 抑制蛋白途徑。其中血小板活化因子是一種潛在存在于各種組織中磷脂炎癥介質(zhì),其激活可導(dǎo)致胃腸上皮細(xì)胞損傷、凋亡、黏膜通透性增加、緊密連接受損以及血管收縮,破壞胃腸道屏障功能;脂多糖通過(guò)誘導(dǎo)Smad7 抑制蛋白中斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)信號(hào)表達(dá)和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞NF-κβ 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),并且在NEC標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)Smad7表達(dá)增強(qiáng)。

        試驗(yàn)報(bào)告表明,益生菌干預(yù)可增強(qiáng)腸道屏障,減輕腸道損傷,抑制腸道菌群失調(diào),顯著降低NEC的發(fā)病率。唐佳等通過(guò)羅伊氏乳桿菌(L.reuturi)DSM17938 菌株對(duì)NEC 小鼠模型研究得出,實(shí)驗(yàn)組通過(guò)羅伊氏乳桿菌干預(yù)可降低NEC 中炎性因子TNF-α,IL1-β表達(dá),提高腸道GSH含量、SOD抑制率和活力,從而減少腸道氧化應(yīng)激反應(yīng),增強(qiáng)抗氧化能力,減少腸道炎癥反應(yīng),降低NEC 發(fā)病率。除此之外,腸道內(nèi)細(xì)菌可通過(guò)其代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)宿主腸道免疫力。乙酸、丙酸、丁酸等細(xì)菌經(jīng)結(jié)腸內(nèi)厭氧菌酵解產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs),一方面可以為宿主提供能量,通過(guò)激活G 蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPCRs)途徑,促進(jìn)中性粒細(xì)胞向炎癥部位趨附,誘導(dǎo)分泌白細(xì)胞介素-10(IL-10),從而發(fā)揮抑制炎癥的作用。還可以抑制組蛋白脫乙?;福╤istone deacetylases,HDACs)途徑,減少脂多糖配體TLR-4 的激活,從而抑制中性粒細(xì)胞激活,減少TNF-α 釋放,起到抗炎作用,降低NEC風(fēng)險(xiǎn)。

        因此腸道共生菌的減少、菌群多樣性的下降可以導(dǎo)致新生兒胃腸屏障功能下降,將降低腸道上皮細(xì)胞對(duì)潛在致病菌的防御能力,增加NEC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);反之某些益生菌和細(xì)菌產(chǎn)物的干預(yù)可以減少腸道炎癥反應(yīng),降低NEC的發(fā)病率。

        4 小結(jié)和展望

        盡管腸道微生物的作用還沒(méi)有被清楚地了解,但是紊亂的腸道微生物群,似乎會(huì)使新生兒有更高的發(fā)生NEC 的風(fēng)險(xiǎn),腸道微生物群變化在預(yù)防或促進(jìn)NEC 的過(guò)程中具有保護(hù)性或致病性作用。新生兒健康的腸道環(huán)境可以幫助他們減少腸道炎癥和損傷,盡量避免NEC 發(fā)生。腸道微生物組的監(jiān)測(cè)及干預(yù)是診斷及預(yù)防NEC的一種很有希望的策略。

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