閆蘭芳，武云

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)包頭臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040

2包頭市中心醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 包頭 014040

近年來(lái)，肺癌的發(fā)生率及病死率不斷上升，2020年數(shù)據(jù)顯示，全球肺癌發(fā)病例數(shù)約為220.6萬(wàn)例，因肺癌死亡的患者約有179.6萬(wàn)例，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占全球肺癌發(fā)病總例數(shù)的85%，在確診為NSCLC時(shí)，有接近三分之一的患者是局部晚期非小細(xì)胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LANSCLC）。大多數(shù)患者確診時(shí)已失去了的最佳手術(shù)治療機(jī)會(huì)，其規(guī)范的治療措施是同步放化療，盡管如此，大多數(shù)患者仍會(huì)復(fù)發(fā)，5年生存率僅為15%～25%。根據(jù)TNM分期，LA-NSCLC可分為ⅢA、ⅢB及ⅢC期。目前早期（Ⅰ～Ⅱ期）NSCLC首選的治療方案是手術(shù)治療，晚期（Ⅳ期）主張系統(tǒng)化療和靶向治療，而LA-NSCLC的治療處于早期和晚期之間，患者異質(zhì)性較大。近年來(lái)，盡管臨床在治療LA-NSCLC方面有一些成就，但意見(jiàn)不統(tǒng)一，本文就LA-NSCLC治療現(xiàn)狀及展望予以綜述。

1 可切除LA-NSCLC的治療策略

1.1 化療在可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

可切除的LA-NSCLC是指N0-1、部分單側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且淋巴結(jié)短徑＜2 cm的N和部分T（相同肺葉內(nèi)存在衛(wèi)星結(jié)節(jié)）N。對(duì)于可切除的LA-NSCLC患者來(lái)說(shuō)，術(shù)后給予輔助化療會(huì)明顯提高其生存率。2004年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性臨床研究證實(shí)了輔助化療的重要作用，該研究結(jié)果顯示，手術(shù)治療后輔以化療較僅手術(shù)治療患者的5年總生存率提高了4.1%（44.5%

vs

40.4%），表明基于順鉑的術(shù)后輔助化療可提高完全切除Ⅲ期NSCLC患者的生存率。2008年發(fā)表的LACE研究匯總了5項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，該薈萃研究也同樣證實(shí)輔助化療能提高總生存率約5%。以上兩項(xiàng)研究均證實(shí)對(duì)于可切除的LA-NSCLC患者，手術(shù)治療后輔以化療比僅手術(shù)治療有更高的生存率。

1.2 放療在可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

就ⅢA-N2期NSCLC而言，即便患者接受術(shù)后輔助放療，其仍較易復(fù)發(fā)，目前針對(duì)此類患者，術(shù)后放療與否，多個(gè)臨床研究的結(jié)論亦不相同。1998年發(fā)表的一項(xiàng)當(dāng)時(shí)規(guī)模最大的薈萃分析，結(jié)果顯示，術(shù)后放療并未提高Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的總生存率，對(duì)于Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者，術(shù)后放療患者生活質(zhì)量反而下降，不良反應(yīng)增大；與之相反，對(duì)于ⅢA-N2期NSCLC患者，術(shù)后輔助放療后，腫瘤的局部控制率明顯提高，患者總生存率也有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。2013年一項(xiàng)術(shù)后輔助放療Meta分析顯示，患者在手術(shù)聯(lián)合放療后并未獲得生存獲益。Corso等的研究通過(guò)檢索美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（National Cancer Database，NCDB）回顧性分析了1998—2006年中30 552例Ⅱ期或Ⅲ期完全切除的NSCLC患者，結(jié)果顯示，這些患者在接受輔助放療后生存率顯著提高，其5年總生存率增加了6.3%（27.8%

vs

34.1%）。因此，目前認(rèn)為術(shù)后放療更適用于多處縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及伴有其他預(yù)后不良因素者。

1.3 靶向治療在可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

中國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)EMERGING-CTONG1103研究，共收集72例表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽(yáng)性的ⅢA-N2期NSCLC患者，隨機(jī)分成兩組，即厄洛替尼組37例（厄洛替尼150 mg/d，新輔助靶向治療42 d，術(shù)后輔助靶向治療最多進(jìn)行12個(gè)月）和吉西他濱+順鉑組34例（新輔助治療第1～8天給予吉西他濱1250 mg/m及第1天順鉑75 mg/m，術(shù)后輔助治療最多進(jìn)行2個(gè)周期），該研究結(jié)果表明，厄洛替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）延長(zhǎng)了10.1個(gè)月（

P

＜0.01），展現(xiàn)了較好的生存獲益情況。另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（ADAURA）納入

EGFR

突變的ⅢA期NSCLC患者接受奧希替尼術(shù)后輔助治療可顯著延長(zhǎng)DFS，奧希替尼使ⅢA期患者疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了88%。同時(shí)，一項(xiàng)薈萃分析共納入1901例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者（其中

EGFR

基因突變601例），分析結(jié)果顯示，

EGFR

突變陽(yáng)性患者EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）輔助治療無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）優(yōu)于安慰劑組（HR=0.59，95%CI：0.40～0.88，

P

=0.009），

EGFR

野生型患者使用EGFR-TKI輔助治療DFS與安慰劑無(wú)差異（HR=1.00，95%CI：0.62～1.60，

P

=0.99），因此，EGFR-TKI輔助治療的患者選擇非常關(guān)鍵。

1.4 聯(lián)合治療在可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

目前，對(duì)于術(shù)前確診為ⅢA-N2期可切除的LA-NSCLC一般采用聯(lián)合治療模式，包括新輔助化療+手術(shù)、誘導(dǎo)放化療+手術(shù)、誘導(dǎo)化療+放療以及根治性放化療等，以上所有方案都首選含順鉑的化療方案。2014年在Lancet發(fā)表的一項(xiàng)大型薈萃研究證實(shí)，ⅢA-N2期且可手術(shù)切除的LANSCLC患者采用新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的效果優(yōu)于單純手術(shù)，新輔助化療可相對(duì)提高患者5年生存率（從40%升至45%），新輔助化療聯(lián)合手術(shù)較單純手術(shù)更能使患者生存獲益，但相比較于以上其他方案，各方案的生存并無(wú)差別，因此目前腫瘤界專家對(duì)于最優(yōu)治療方案尚未達(dá)成共識(shí)。另外一項(xiàng)利用NCDB數(shù)據(jù)開(kāi)展的回顧性研究顯示，可切除的LA-NSCLC患者采用同步放化療聯(lián)合手術(shù)比單純放化療能獲得更長(zhǎng)的中位總生存期（overall survival，OS）（34.3個(gè)月

vs

18.4個(gè)月，

P

＜0.05）。由此表明，對(duì)于可切除LA-NSCLC患者，同步放化療后再行根治性手術(shù)比單純同步放化療可能會(huì)帶來(lái)更多的生存獲益。

2 不可切除的LA-NSCLC治療現(xiàn)狀

2.1 同步放化療在不可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

不可切除的LA-NSCLC包括無(wú)法切除的ⅢAN2、ⅢB和ⅢC期，標(biāo)準(zhǔn)治療模式為同步放化療，通常首選以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，包括順鉑聯(lián)合依托泊苷、順鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、順鉑聯(lián)合多西他賽及順鉑聯(lián)合培美曲塞，但對(duì)于有腎功異常及胃腸反應(yīng)較大者，可更換為以卡鉑為基礎(chǔ)的方案，包括紫杉醇+卡鉑。van Meerbeeck等報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共納入579例ⅢA-N2期NSCLC患者，誘導(dǎo)化療有效后將患者隨機(jī)分為手術(shù)組和放療組，最終結(jié)果顯示，兩組患者的中位生存期無(wú)差異，可見(jiàn)對(duì)于不可切除的ⅢA-N2期NSCLC患者，手術(shù)并不能改善其OS。有研究表明，相比于單純放療、單純化療及序貫放化療，不可切除的ⅢA-N2期NSCLC患者采用同步放化療更具有優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于高齡體弱、無(wú)法耐受同步放化療所帶來(lái)的不良反應(yīng)患者，可選擇序貫放化療，其與單純放療相比，患者會(huì)有較好的生存獲益。序貫放化療時(shí)，超分割放療較常規(guī)放療OS改善更為顯著，但與此同時(shí)，其不良反應(yīng)的發(fā)生率也隨之增加。最近的Ⅲ期研究（PROLARE和RTOG0617）顯示，在含鉑同步放化療中加入多靶點(diǎn)抗葉酸藥物培美曲塞和抗EGFR抗體西妥昔單抗均未提高ⅢA及ⅢB期患者生存率，同樣，將放射劑量從標(biāo)準(zhǔn)的60 Gy增加到74 Gy，患者仍然沒(méi)有生存獲益。由此可見(jiàn)，60 Gy是目前比較適合的放療劑量，標(biāo)準(zhǔn)劑量的療效更好（28.7個(gè)月

vs

20.3個(gè)月，HR=1.38，95%CI：1.08～1.76，

P

=0.004）。研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)化療雖然在一定程度上可降低腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也會(huì)增加局部晚期患者的不良反應(yīng)，且不會(huì)延長(zhǎng)患者的OS。在鞏固化療方面，也有研究證實(shí)同步放化療后給予鞏固化療并不能提高局部晚期患者生存率。

2.2 靶向治療在不可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

經(jīng)過(guò)同步放化療后，不可切除LA-NSCLC患者的局部復(fù)發(fā)率約為40%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移會(huì)出現(xiàn)在近半數(shù)甚至更多的患者身上。多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)已表明，EGFR-TKI能使

EGFR

敏感突變的晚期NSCLC獲益，但TKI藥物用于局部晚期肺癌放化療后維持治療的報(bào)道不多。SWOG S0023研究是一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)研究，其具體方案是吉非替尼作為L(zhǎng)A-NSCLC同步放化療后的鞏固治療，一直持續(xù)至疾病進(jìn)展或存在不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)，結(jié)果顯示，吉非替尼維持治療對(duì)比安慰劑患者的OS沒(méi)有獲益（治療組23個(gè)月

vs

安慰劑組35個(gè)月），這可能與入組的患者未經(jīng)基因選擇有關(guān)。2014年報(bào)道了另一項(xiàng)臨床研究，結(jié)果顯示，厄洛替尼用于局部晚期NSCLC同步放化療后的維持治療，具有一定的療效。同時(shí)，一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期臨床研究（FLAURA研究），納入初治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC、攜帶19del或21L858R基因突變或具有穩(wěn)定性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移的患者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1∶1的比例隨機(jī)分為奧希替尼組（80 mg，口服，每天1次）或標(biāo)準(zhǔn)一代EGFR-TKI組（吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，口服，每天1次），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或患者申請(qǐng)退出研究。最終數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼組和標(biāo)準(zhǔn)一代TKI組的中位總生存期分別為38.6個(gè)月和31.8個(gè)月，疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 20%（HR=0.80，95%CI：0.64～1.00，

P

=0.046），奧希替尼整體上顯示了比一代TKI更好的安全性。攜帶

EGFR

敏感突變的患者，目前的治療選擇已經(jīng)十分多樣化，包括一代TKI單藥、TKI與單藥化療聯(lián)合或與雙藥化療聯(lián)合或與血管靶向聯(lián)合、二代TKI單藥及三代TKI單藥均有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此將最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與患者的實(shí)際情況結(jié)合，在療效、安全性、經(jīng)濟(jì)因素及患者病情之間找到最佳平衡點(diǎn)，擬定最適合患者的個(gè)體化診療方案，是腫瘤醫(yī)師面臨的極大挑戰(zhàn)。此外，一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（LAURA）正在探索放化療聯(lián)合奧希替尼維持治療用于不可切除的

EGFR

突變Ⅲ期NSCLC患者的有效性，期待更好的研究結(jié)果。

2.3 免疫治療在不可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

在機(jī)體正常情況下，程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）通路在免疫調(diào)節(jié)中較為關(guān)鍵，當(dāng)腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的PD-L1與T細(xì)胞上的程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）體相結(jié)合時(shí)，即會(huì)抑制T細(xì)胞的殺傷功能，對(duì)人體免疫應(yīng)答起到負(fù)調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象。而Durvalumab是一種PD-1抑制劑，能夠阻斷PD-L1和PD-1的相互作用。PACIFIC研究納入713例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，經(jīng)同步放化療后，不考慮

PD-L1

基因表達(dá)狀態(tài)，將未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者按2∶1隨機(jī)分為兩組，用Durvalumab和安慰劑分別維持治療12個(gè)月，該試驗(yàn)最初在2017年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道了PFS的數(shù)據(jù)，免疫治療組和安慰劑組的中位PFS分別為16.8個(gè)月和5.6個(gè)月，證實(shí)了Durvalumab在不可切除的LA-NSCLC根治性放化療后維持治療的有效性。目前研究數(shù)據(jù)顯示，Durvalumab鞏固治療組PFS延長(zhǎng)了11.6個(gè)月（17.2個(gè)月

vs

5.6個(gè)月），中位OS延長(zhǎng)了18.4個(gè)月（47.5個(gè)月

vs

29.1個(gè)月）；3年OS率為57.0%

vs

43.5%，4年OS率為（49.6%

vs

36.3%），從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)看，Durvalumab維持治療為患者帶來(lái)了PFS和OS的雙重獲益，Durvalumab組的中位PFS是安慰劑絕對(duì)差異的3倍，中位OS絕對(duì)差異約18個(gè)月，但是從PACIFIC研究亞組分析來(lái)看，＜1%的患者攜帶

PD-L1

驅(qū)動(dòng)基因突變，Durvalumab鞏固治療并未帶來(lái)明顯生存獲益（PFS：HR=0.94，OS：HR=0.97）。 此 外 ，關(guān) 于 Pembrolizumab和Atezolizumab的Ⅱ期臨床研究也同樣證實(shí)了與Durvalumab相似的PFS和安全性，為PD-1/PD-L1免疫抑制劑在改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者預(yù)后方面的有效性提供了進(jìn)一步的支持。對(duì)于

EGFR

突變陽(yáng)性、Ⅲ期、不可切除的NSCLC患者放化療后，還未發(fā)現(xiàn)更好的治療方法，正在進(jìn)行的PACIFIC5（NCT03706690）和LAURA（CRT-TKI，NCT03521154）研究將會(huì)在試驗(yàn)結(jié)束后為臨床醫(yī)師提供更充分的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 總結(jié)與展望

雖然Durvalumab維持治療作為一種新的治療模式已寫(xiě)入治療局晚期NSCLC的診療指南中，但還是有很多需要攻克的難題。首先，每例患者都是單獨(dú)的個(gè)體，不同的患者對(duì)生物制劑有不同的反應(yīng)，雖然使用免疫維持治療免疫性肺炎的發(fā)生率較低，但其致死率較高；其次，藥物價(jià)格較高，超出了大部分患者的經(jīng)濟(jì)承受能力。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對(duì)肺癌的治療不僅只針對(duì)病灶，而進(jìn)一步深入到對(duì)腫瘤微環(huán)境的重塑，如安羅替尼作 為一種小分子多靶點(diǎn)抑制劑，不僅可以抑制腫瘤血管的新生，還可以直接作用于腫瘤細(xì)胞以抑制其增殖轉(zhuǎn)移。目前，對(duì)于晚期NSCLC，血管靶向 藥物聯(lián)合一線化療藥物已經(jīng)寫(xiě)入指南，但抗血管生成藥物用于不可切除的LA-NSCLC維持治療能否獲益，未來(lái)還需更多的大樣本研究證實(shí)。相信在不久的將來(lái)，此類藥物可在肺癌的治療領(lǐng)域有 新的突破，將為更多的患者帶來(lái)生存獲益。