劉宏根，楊佩穎

天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300000

胃癌是常見的惡性腫瘤，在國內(nèi)發(fā)病率和病死率分別居第五位和第三位。中國初診為晚期胃癌的患者占39%～44%，而接受胃癌手術(shù)的患者5年內(nèi)約60%的患者會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，晚期胃癌患者預后較差，治療目標以改善生活質(zhì)量、延長生存為主，治療方案則多以全身治療為主。然而越來越多的證據(jù)發(fā)現(xiàn)，局限性轉(zhuǎn)移與傳統(tǒng)的遠處轉(zhuǎn)移不同，局限性轉(zhuǎn)移的腫瘤患者通過積極的局部治療可達到長期生存。1995年Hellman等提出腫瘤“寡轉(zhuǎn)移”的概念，認為寡轉(zhuǎn)移是存在于原發(fā)灶與廣泛性全身轉(zhuǎn)移之間的過渡狀態(tài)，可通過對原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶進行局部治療實現(xiàn)較長的生存，目前寡轉(zhuǎn)移越來越多地被臨床醫(yī)師接受。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南也提出乳腺癌寡轉(zhuǎn)移通過手術(shù)、放療或局部化療可獲得長期生存；結(jié)腸癌肝寡轉(zhuǎn)移、肺癌腎上腺寡轉(zhuǎn)移能通過手術(shù)改善預后。然而胃癌寡轉(zhuǎn)移的研究相對較少，其發(fā)生率、結(jié)局及最佳治療策略尚不清晰。本文對胃癌寡轉(zhuǎn)移概念、診斷和局部治療進行總結(jié)和深入探討，為胃癌寡轉(zhuǎn)移的臨床治療提供思路。

1 胃癌寡轉(zhuǎn)移的概念

對于寡轉(zhuǎn)移目前尚未有明確定義，寡轉(zhuǎn)移多指處于腫瘤轉(zhuǎn)移的早期穩(wěn)定階段，不具備全身播散的傾向，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目與部位是有限的。然而，目前不同腫瘤寡轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移的數(shù)量和位置上出現(xiàn)差異。歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）認為乳腺癌寡轉(zhuǎn)移為轉(zhuǎn)移灶不超過5個且不一定局限在同一個器官。而對于肺癌寡轉(zhuǎn)移，有學者認為轉(zhuǎn)移灶為1～8個。對于胃癌寡轉(zhuǎn)移，由于文獻較少，并未對寡轉(zhuǎn)移器官數(shù)目和轉(zhuǎn)移灶數(shù)目有明確定義，參考其他腫瘤寡轉(zhuǎn)移概念認為，胃癌寡轉(zhuǎn)移為胃癌遠處轉(zhuǎn)移的早期階段，轉(zhuǎn)移器官和轉(zhuǎn)移數(shù)目比較局限（多為轉(zhuǎn)移器官為1～2個，轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目小于5個），可通過以局部治療為主的綜合治療獲得長期生存。

2 胃癌寡轉(zhuǎn)移診斷

隨著醫(yī)學影像學檢查和特定腫瘤標志物檢測水平的提高和改進，越來越多的胃癌轉(zhuǎn)移病灶可被早期篩查，但尚無法判斷這是廣泛轉(zhuǎn)移的前兆，還是能長時間保持此穩(wěn)定中間狀態(tài)的寡轉(zhuǎn)移。如何篩選出胃癌寡轉(zhuǎn)移患者，除常規(guī)檢查外，尚需結(jié)合特定的分子生物學技術(shù)。

2.1 影像學檢查

超聲、CT和MRI為檢查胃癌寡轉(zhuǎn)移的最常規(guī)手段。超聲、CT和MRI可明確胃癌肝轉(zhuǎn)移灶大小、數(shù)目、位置及周圍毗鄰關(guān)系；胃癌肺寡轉(zhuǎn)移可通過胸部正位X線片和強化CT檢測出；胃癌骨寡轉(zhuǎn)移的診斷主要還是依靠CT或MRI檢查，必要時可做骨掃描明確；胃癌腦寡轉(zhuǎn)移可通過CT和MRI影像學檢查；CT和MRI可以清楚地顯示胃癌卵巢寡轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)的結(jié)構(gòu)。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT能夠顯示胃癌患者的全身狀況，更早期發(fā)現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移，在寡轉(zhuǎn)移的評估方面具有重要意義。

2.2 腹腔鏡探查

診斷性腹腔鏡探查聯(lián)合腹腔灌洗細胞學檢查有助于排除影像學或肉眼不可見的肝寡轉(zhuǎn)移灶或腹膜寡轉(zhuǎn)移灶。

2.3 病理學檢查

對于胃癌寡轉(zhuǎn)移的患者，胃原發(fā)灶除常規(guī)病理診斷外，還應增做免疫組化、分子檢測[例如Ki-67、肌酸激酶20（creatine kinase 20，CK20）、尾型同源盒 2（caudal type homeobox 2，CDX2）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、嗜鉻素A（chromogranin A，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）]等必要項目。對于胃癌肝寡轉(zhuǎn)移灶和腎上腺寡轉(zhuǎn)移灶可在超聲下或CT引導下經(jīng)皮穿刺活檢獲得病理；胃癌肺寡轉(zhuǎn)移灶必要時可在CT引導下行經(jīng)皮肺穿刺活檢。

2.4 腫瘤標志物檢查

常見的腫瘤標志物如CEA、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA72-4、CA125、甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）、堿性磷酸酶等可提示胃癌寡轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)。

2.5 分子標志物診斷

分子標志物診斷能更好地發(fā)現(xiàn)不同器官的寡轉(zhuǎn)移。對于胃癌不同器官的轉(zhuǎn)移，分子標志物變化不同。Rigamonti和De Palma研究發(fā)現(xiàn)，胃癌肺轉(zhuǎn)移患者中Angiopoietin-2表達升高；而在胃癌肝轉(zhuǎn)移患者中，KAI1（靈敏度58.2%）和Tenascin（靈敏度50.0%）表達下降，而

TP53

突變（靈敏度86.5%）增多。Lussier等發(fā)現(xiàn) miRNA-200 表達能夠鑒別寡轉(zhuǎn)移和廣泛轉(zhuǎn)移狀態(tài)，miRNA-200c表達的增強可促進寡轉(zhuǎn)移進展為廣泛轉(zhuǎn)移。Uppal等發(fā)現(xiàn)14q32編碼的miRNA（如miRNA-127-5p、miRNA-544a和miRNA-655-3p）在腫瘤處于寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下表達增高，具有抑制廣泛轉(zhuǎn)移形成的作用。miRNA家族中的miRNA-10b、miRNA-21、miRNA-210、miRNA-200c可作為鑒別寡轉(zhuǎn)移和廣泛轉(zhuǎn)移狀態(tài)的分子標志物。隨著分子生物學的進步，相信更多胃癌寡轉(zhuǎn)移的指標可應用于臨床。

3 胃癌寡轉(zhuǎn)移的局部治療

3.1 肝寡轉(zhuǎn)移

肝臟是胃癌血行轉(zhuǎn)移最常見的靶器官。東亞國家胃癌肝轉(zhuǎn)移的總發(fā)生率約為20%，而西方國家胃癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%～40%。根據(jù)肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)時間的不同，可將胃癌肝轉(zhuǎn)移分成兩類：同時性胃癌肝轉(zhuǎn)移（診斷時伴肝轉(zhuǎn)移和胃癌手術(shù)后6個月內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶）和異時性胃癌肝轉(zhuǎn)移（胃癌手術(shù)6個月以后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶），胃癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的中位時間約為14個月。目前臨床上將胃癌肝轉(zhuǎn)移分成可切除型（胃原發(fā)灶≤T期，肝轉(zhuǎn)移灶1～3個，最大直徑≤4 cm或病灶局限于肝臟一葉內(nèi)，不累及重要血管和膽管）、潛在可切除型（胃癌肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和大小超出可切除型的定義但外科技術(shù)上仍可進行切除）和不可切除型。由于胃癌肝轉(zhuǎn)移兩葉多發(fā)的情況很多見，臨床上可切除型和潛在可切除型患者不足10%，多數(shù)胃癌肝轉(zhuǎn)移為典型Ⅳ期胃癌表現(xiàn)，預后極差，中位生存期不足6個月，多數(shù)患者應該以全身治療為主。由于目前對于胃癌肝寡轉(zhuǎn)移定義尚未統(tǒng)一，根據(jù)文獻認為胃癌肝寡轉(zhuǎn)移多為可切除型和部分潛在可切除型。

對于可切除型的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，胃癌根治性手術(shù)聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶的切除，可提高患者的遠期生存率，其中孤立性肝轉(zhuǎn)移癌預后最佳。一項針對胃癌孤立肝轉(zhuǎn)移的臨床研究發(fā)現(xiàn)胃癌肝轉(zhuǎn)移切除患者的5年生存率為25%。Oki等發(fā)現(xiàn)對于孤立性胃癌肝轉(zhuǎn)移患者行根治性手術(shù)切除后，中位生存期可達41個月。Kinoshita等對來自日本五個中心的256例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者進行分析，患者平均肝臟轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目為2個，其中單發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶患者168例，有18例患者有2～3個轉(zhuǎn)移灶，26例患者有4個及以上轉(zhuǎn)移灶，所有患者均行胃癌根治性切除術(shù)和肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胃癌漿膜浸潤、多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移灶直徑超過5 cm患者預后較差。另外一項研究發(fā)現(xiàn)，對于可切除型胃癌肝轉(zhuǎn)移患者（轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為1～3個），患者1年、3年及5年生存率分別為68%、31%和27%。在一項薈萃研究中，Cui等并未發(fā)現(xiàn)胃癌肝寡轉(zhuǎn)移切除能夠延長患者生存，然而進一步發(fā)現(xiàn)異時性肝寡轉(zhuǎn)移患者較同時性肝寡轉(zhuǎn)移患者預后較好，因此應進一步探索手術(shù)最佳獲益人群。對于潛在可切除型患者，術(shù)前多學科討論給予患者最佳的聯(lián)合治療方案（化療、放療和靶向治療等），腫瘤降級降期，爭取達到手術(shù)完全切除機會，患者也將生存獲益。梁寒針對沒有腹膜轉(zhuǎn)移的Ⅳ期胃癌患者采取了轉(zhuǎn)化治療，采取奧沙利鉑+替吉奧（SOX）方案聯(lián)合阿帕替尼口服，其中4例肝轉(zhuǎn)移進行了根治切除，獲得了生存獲益。對于無法手術(shù)的胃癌寡轉(zhuǎn)移患者，其他局部治療亦可改善胃癌肝轉(zhuǎn)移患者預后。經(jīng)導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可提高肝臟局部藥物濃度，阻斷腫瘤供應血管，進而達到控制肝轉(zhuǎn)移的效果。有研究發(fā)現(xiàn)，接受TACE治療的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者部分緩解率為46.9%，中位生存期為14.7個月，認為對于無法手術(shù)的胃癌肝寡轉(zhuǎn)移患者，TACE是有效方法之一。其他方法如三維適形放射治療（three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）、立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SBRT）和調(diào)強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）等放療技術(shù)，可處理一些位置特殊的轉(zhuǎn)移灶，抑制局部肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤生長。射頻消融對于一般情況不適宜或拒絕手術(shù)的胃癌肝轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)復發(fā)患者，效果顯著。

3.2 肺寡轉(zhuǎn)移

由于胃癌肺轉(zhuǎn)移很少侵犯支氣管黏膜，咯血或痰中帶血的發(fā)生率較低，且胃癌肺轉(zhuǎn)移早期無明顯癥狀，胃癌肺轉(zhuǎn)移難以早期發(fā)現(xiàn)。根據(jù)尸檢報告，胃癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率為22%～52%，臨床診斷胃癌肺轉(zhuǎn)移率為3%～6%，其中孤立性肺結(jié)節(jié)發(fā)生率為0.3%～6.0%。胃癌肺轉(zhuǎn)移也分為同時性胃癌肺轉(zhuǎn)移和異時性胃癌肺轉(zhuǎn)移。對于胃癌肺寡轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目未定，但目前認為只要能保證肺轉(zhuǎn)移灶可切除且可保留足夠的肺功能，均能手術(shù)獲益。目前大多數(shù)臨床研究集中于胃癌孤立肺轉(zhuǎn)移，且證實孤立性胃癌肺寡轉(zhuǎn)移根治性切除術(shù)患者可長期獲益。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，胃癌伴孤立性肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)后患者的中位生存期為45個月，5年生存率為38.1%。另外一項研究中回顧43例異時性胃癌肺轉(zhuǎn)移根治術(shù)患者，其中82%的患者為孤立性肺轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶平均大小為24 mm，肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后中位生存期為29個月。在胃癌肺轉(zhuǎn)移患者根治性切除術(shù)隨訪中發(fā)現(xiàn)，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為預后的影響因素，超過一半的胃癌肺轉(zhuǎn)移患者有淋巴結(jié)侵犯，胃癌肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃目前尚存爭議。有學者發(fā)現(xiàn)其他腫瘤肺轉(zhuǎn)移患者中，聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)清掃并未延長生存期，并且增加術(shù)后并發(fā)癥風險。另外一些學者發(fā)現(xiàn)胸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)患者的無疾病進展生存期相關(guān)，清除縱隔淋巴結(jié)并進行系統(tǒng)性化療的效果可帶來生存獲益。因此對于胃癌肺寡轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃，未來仍需開展隨機對照試驗進一步闡明。

對于胃癌肺寡轉(zhuǎn)移患者，除肺轉(zhuǎn)移灶手術(shù)外，其他局部治療亦可控制胃癌肺寡轉(zhuǎn)移。有學者發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶消融術(shù)治療安全、有效，一項研究發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移（包括胃癌肺轉(zhuǎn)移）患者冷凍消融治療6、12個月的腫瘤控制率分別為96.6%、94.2%，無明顯不良反應。另外一項研究發(fā)現(xiàn)，對于30例肺轉(zhuǎn)移（包括胃癌肺轉(zhuǎn)移）患者共57個肺轉(zhuǎn)移灶行SBRT治療的情況，4年生存率為38%。Navarria等也同樣發(fā)現(xiàn)SBRT在不同類型腫瘤所致的肺轉(zhuǎn)移（包括胃癌肺轉(zhuǎn)移）治療中顯示了較好療效，2年病灶控制率為70%～90%，與肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的療效相當。

3.3 腹膜寡轉(zhuǎn)移

腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，約占30%。由于“血-腹膜”屏障的存在，常規(guī)的全身治療對于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移效果往往不理想。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）等技術(shù)的興起，使胃癌腹膜轉(zhuǎn)移生存時間較前明顯改善，但胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中位生存期一般仍不超過12個月。腹膜轉(zhuǎn)移的患者由于治療難度大、治愈可能性低，接受外科治療機會較少。由于腹腔鏡技術(shù)的普及，能夠更早發(fā)現(xiàn)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移。對于胃癌腹膜寡轉(zhuǎn)移的患者，減瘤手術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合HIPEC可以使部分患者獲益，CRS可切除肉眼可見的病灶，HIPEC可清除微小病灶。有學者對28例接受CRS+HIPEC胃癌腹膜寡轉(zhuǎn)移患者的生存情況進行分析，發(fā)現(xiàn)12個月和24個月生存率分別為50%、43%；其中腹膜癌指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index，PCI）≤20與PCI＞20的患者中位生存時間分別為27.7個月和6.4個月（

P

＜0.01）；另外分層研究中發(fā)現(xiàn)完全減瘤（complete cytoreduction respond，CCR）0、CCR1和CCR2～3患者的中位生存時間分別為43.4、9.4、8.3個月。因此對于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，PCI較小和減瘤指數(shù)較低的患者更能生存獲益。CYTO-CHIP臨床研究發(fā)現(xiàn)對于CCR0及CCR1的患者，CRS+HIPEC可顯著延長中位生存期；在亞組分析中，PCI較小的患者更容易從CRS+HIPEC治療中獲益。在一項Ⅲ期臨床研究中Yang等將68例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者按照1∶1比例分為CRS組和CRS+HIPEC組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRS組患者中位生存期為6.5個月，而CRS+HIPEC組患者中位生存期為11.0個月。因此對于胃癌寡轉(zhuǎn)移患者，CRS聯(lián)合HIPEC可獲得生存獲益。

3.4 卵巢寡轉(zhuǎn)移

胃癌卵巢轉(zhuǎn)移又被稱為Krukenberg瘤，好發(fā)于絕經(jīng)前女性。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者常見癥狀為快速增長的下腹部包塊，胃癌卵巢轉(zhuǎn)移多表現(xiàn)為雙側(cè)，單側(cè)以右側(cè)多見，胃癌卵巢轉(zhuǎn)移的其他癥狀還有腹脹、腹痛、腹腔積液等。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移瘤常伴有腹膜轉(zhuǎn)移，預后較差。對于胃癌單純卵巢轉(zhuǎn)移的患者，根治性胃切除和卵巢轉(zhuǎn)移灶切除可延長患者的總生存期，包括胃癌根治性切除、全子宮+雙附件+大網(wǎng)膜切除。其他研究同樣發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶聯(lián)合卵巢轉(zhuǎn)移灶切除+術(shù)后輔助化療較單純化療明顯延長患者的生存。因此對于胃癌卵巢寡轉(zhuǎn)移的患者，以手術(shù)為主的綜合治療也可改善患者的預后。

3.5 其他

目前對于胃癌腎上腺轉(zhuǎn)移、胃癌腦轉(zhuǎn)移和胃癌骨轉(zhuǎn)移的臨床報道較少，其中寡轉(zhuǎn)移更是罕見。并未有此類胃癌寡轉(zhuǎn)移臨床治療標準方案，多為個案報道，對于此類患者應采取多學科討論制訂個體化治療方案。

尸檢報告顯示胃癌腎上腺轉(zhuǎn)移發(fā)生率為16%～18%，大多數(shù)胃癌腎上腺轉(zhuǎn)移患者通常無癥狀，被發(fā)現(xiàn)時多伴有其他部位的轉(zhuǎn)移。Kim等報道應用外科手術(shù)方法可實現(xiàn)孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移患者長期生存。Inderson等報道使用超聲內(nèi)鏡引導下局部射頻消融可使孤立性胃癌腎上腺轉(zhuǎn)移灶縮小。

胃癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率不到臨床病例的1%，胃癌腦轉(zhuǎn)移預后較差，中位生存期僅約3個月。研究發(fā)現(xiàn)胃癌腦轉(zhuǎn)移患者中只有44%為單一腦轉(zhuǎn)移灶，對于胃癌腦寡轉(zhuǎn)移可行手術(shù)、伽馬刀及全腦放射治療等綜合治療，臨床效果待評價。

對于胃癌骨轉(zhuǎn)移，徐亭等回顧胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)胃癌同時性骨轉(zhuǎn)移占40.3%，胃癌異時性骨轉(zhuǎn)移占59.7%；多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移占82.3%，單發(fā)性骨轉(zhuǎn)移占17.7%。常見轉(zhuǎn)移部位為脊椎、骨盆、肋骨、鎖骨、四肢骨。胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為5.0個月，1年生存率為14.5%。胃癌骨轉(zhuǎn)移容易導致病理性骨折和劇烈疼痛等，臨床上對于轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的治療主要是防止出現(xiàn)病理性骨折，減輕患者疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。對于胃癌骨寡轉(zhuǎn)移患者，對于骨轉(zhuǎn)移灶，可進行手術(shù)切除，以減輕腫瘤負荷。如胃癌骨寡轉(zhuǎn)移患者伴有疼痛，可通過放療進行止痛治療。

4 小結(jié)

胃癌寡轉(zhuǎn)移是一個相對穩(wěn)定的早期轉(zhuǎn)移狀態(tài)，表現(xiàn)形式多種多樣，所累及的器官也各不相同，對于胃癌寡轉(zhuǎn)移患者，應結(jié)合傳統(tǒng)影像學檢查及最新分子生物學檢測及早發(fā)現(xiàn)；進行以手術(shù)為代表的局部治療為主的綜合治療，多科室協(xié)作，降低腫瘤負荷，改善局部癥狀，提高患者生存獲益。然而目前胃癌寡轉(zhuǎn)移研究相對較少，治療的指征及策略仍未達成共識，隨著多項隨機前瞻對照臨床研究的開展，胃癌寡轉(zhuǎn)移患者將會有更多的治療方案進行選擇。