張幼雯，宋奎全，王玉濤，李安舉

1.濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院周圍血管病科，山東濟(jì)南 250012；2.濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院外科，山東濟(jì)南 250012

下肢動脈硬化性閉塞癥（arteriosclerossis obliterans，ASO）在中醫(yī)學(xué)屬于為“脫疽”范疇，指由于下肢動脈硬化導(dǎo)致的下肢動脈內(nèi)膜增厚、管腔狹窄，甚至閉塞，引起一系列相關(guān)癥狀的慢性進(jìn)展性疾病，是全身動脈硬化在下肢的局部表現(xiàn)[1]。

山東省名老中醫(yī)藥專家張恒龍教授，主任醫(yī)師、山東中醫(yī)藥大學(xué)教授，碩士研究生導(dǎo)師，山東省衛(wèi)生廳周圍血管病科重點?？茖W(xué)術(shù)帶頭人，2018 年被批準(zhǔn)擔(dān)任山東省名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項目指導(dǎo)老師，在周圍血管疾病的臨床治療中有豐富的臨床經(jīng)驗。該研究依托“中醫(yī)傳承輔助平臺”（V2.5）技術(shù)軟件，選取2014年11 月—2020 年6 月期間在濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院外科、周圍血管病科治療的下肢動脈硬化性閉塞癥患者149 例作為研究對象，挖掘研究張恒龍教授治療下肢動脈硬化閉塞癥的用藥規(guī)律，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究病例收集為下肢動脈硬化性閉塞癥患者，共采集診斷為下肢動脈硬化性閉塞癥的病案149 份作為研究對象。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

下肢動脈硬化閉塞癥的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國下肢動脈硬化性閉塞癥診治指南2015》：由于動脈硬化引起的下肢動脈內(nèi)膜增厚、管腔狹窄或閉塞的慢性進(jìn)展性疾病，臨床多表現(xiàn)為患肢皮色、皮溫改變，伴有疼痛、間歇性跛行甚至潰瘍或壞死等[2]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)外科學(xué)》（第九版）：患肢發(fā)涼、怕冷、疼痛、麻木不適，可伴間歇性跛行，或患趾（指）壞死變黑，甚至脫落等[3]。 排除伴有嚴(yán)重心腦血管、精神疾病的患者或病例資料嚴(yán)重缺失者。

1.3 數(shù)據(jù)錄入

將篩選出的病例資料，建立“張恒龍教授治療下肢動脈硬化閉塞癥數(shù)據(jù)庫”。 中藥名稱按2015 年版《中華人民共和國藥典》[4]《中藥學(xué)》（第九版）[5]及軟件內(nèi)設(shè)定的中藥名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，兩人一組進(jìn)行核對、修正。

1.4 統(tǒng)計方法

依托“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”，建立病例資料數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計方法主要采用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析等。

2 結(jié)果

2.1 基于頻數(shù)的藥物規(guī)律分析

2.1.1 常用中藥分析 該研究中，張恒龍教授治療下肢動脈硬化閉塞癥共使用中藥100 種，其中使用頻數(shù)前10位的中藥，頻數(shù)均在65 次以上，累計頻率達(dá)43.8%，是張恒龍教授治療下肢動脈硬化閉塞癥的核心藥物，見表1。

表1 常用中藥頻數(shù)表

2.1.2 常用中藥藥類分析 根據(jù)《中藥學(xué)》（第九版）[5]的中藥分類，按照功效將頻數(shù)在10 次以上的44 味中藥分類統(tǒng)計，研究發(fā)現(xiàn)，常用中藥藥類共有7 種，其中使用頻率最多的是活血化瘀藥，其次為清熱藥、補(bǔ)氣藥，見表2。

表2 常用中藥藥類統(tǒng)計

2.1.3 常用藥物性味、歸經(jīng)分析 將頻數(shù)在10 次以上的44味中藥進(jìn)行藥物四氣五味、歸經(jīng)分析，張恒龍教授在下肢動脈硬化性閉塞癥治療中，中藥四氣統(tǒng)計中寒性藥出現(xiàn)頻數(shù)最多，其次為溫性、平性等藥物；中藥五味統(tǒng)計中甘味藥、苦味藥、辛味藥使用頻率最高；藥物歸經(jīng)主要歸于肝、心、脾經(jīng)，見表3～5。

表3 藥物四氣統(tǒng)計

表4 藥物五味統(tǒng)計

表5 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組方規(guī)律分析

2.2.1 常用藥物組合分析 將支持度設(shè)定為40（表示在所有研究方劑中至少出現(xiàn)60%[6]），置信度設(shè)定為0.9，共得到57 條數(shù)據(jù)，包含10 味中藥，其中頻次≥60 次的有17組，其中藥對11 組，3 味藥組合5 組，4 味藥物組合1組，見表6，常用藥物的網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖1。

圖1 常用藥物的網(wǎng)絡(luò)展示圖

表6 常用藥物組合

2.2.2 常用藥物組方規(guī)則分析 將支持度設(shè)定為55、置信度0.9，得到的常用組方規(guī)則分析56 條，其中前10 位的藥物組方，見表7。

表7 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新方分析

在“中醫(yī)傳承輔助平臺”內(nèi)的新方分析中，依據(jù)處方數(shù)量，設(shè)置懲罰度為2，相關(guān)度為8，共分析出候選新方組合4 組，見表8。

表8 候選新方組合

3 討論

3.1 病因病機(jī)

歷代醫(yī)家對其發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識以“瘀”“虛”最為多見。張恒龍教授認(rèn)為該病病因有虛實之分。實性患者，可分濕熱證和寒濕證。濕熱證患者平素嗜食辛辣厚膩肥甘或煙酒之品，體內(nèi)濕熱蘊(yùn)結(jié)[7]，熱毒瘀滯，導(dǎo)致患趾（指）紅腫、疼痛甚至干黑壞死[8]。 寒濕證患者或久居寒濕之地，或風(fēng)寒濕邪侵襲人體，導(dǎo)致寒邪凝滯于經(jīng)脈[9]，導(dǎo)致患肢發(fā)涼、怕冷、疼痛[10]。 虛性患者，患者可由于先天體弱、女性肝氣易損、年老體虛和病程日久等多種原因[11]，導(dǎo)致氣血虧虛，不能濡養(yǎng)四肢，導(dǎo)致肢體肌肉萎縮、皮膚粗糙干燥等，甚至患趾（指）干枯壞死[12]。 故治療上張恒龍教授常用藥物以益氣活血化瘀通絡(luò)為主，常配伍清熱涼血、溫陽散寒等藥物。

3.2 藥性以寒、溫為主，味多甘、苦，多歸肝、心經(jīng)

常用藥物的性味歸經(jīng)臨床研究結(jié)果表明，張恒龍教授治療下肢動脈硬化閉塞癥用藥藥性以寒、 溫為主，味多甘、苦，歸肝、心經(jīng)。在治療中，補(bǔ)益藥多甘溫可緩急止痛[13]，清熱藥多苦寒可燥濕泄?jié)醄14]，由此可見，張恒龍教授根據(jù)下肢動脈硬化閉塞癥的邪、瘀、虛的病理變化針對用藥，治療效果顯著。

根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，張恒龍教授用藥使用頻數(shù)最多的是入肝經(jīng)藥，其次為入心經(jīng)藥。唐容川《血證論·臟腑病機(jī)論》曰：“肝屬木，木氣沖和發(fā)達(dá)，不致遏郁，則血脈得暢”[15]。藏血生血，能調(diào)暢氣機(jī)，使氣血通暢，而肝在體合筋[16]，《素問·六節(jié)臟象論》 曰：“肝……認(rèn)為肝主疏泄……其充在筋，以生血氣?！毙闹餮}，指心氣推動和調(diào)節(jié)血液循行于脈中，周流全身，病發(fā)揮營養(yǎng)和滋潤作用，與血的生化或運(yùn)行有著重要的關(guān)系[17]。

3.3 益氣活血法的應(yīng)用

該研究中張恒龍教授治療下肢動脈硬化閉塞癥多以益氣活血化瘀通絡(luò)為主。其理論起源于《素問·陰陽應(yīng)象大論》中記載“定其血氣，各守其鄉(xiāng)，血實宜決之，氣虛宜掣引之?！盵18]《金匱要略》運(yùn)用黃芪桂枝五物湯治療血痹證，開創(chuàng)補(bǔ)氣活血方劑的先河[19]。 此后，歷代中醫(yī)方書和醫(yī)案中均有益氣活血方劑的運(yùn)用，如《千金要方》、《千金翼方》的芍藥黃芪湯、《和劑局方》書中的雙和湯，《普濟(jì)方》一書中的當(dāng)歸順氣飲子等，均為補(bǔ)氣藥與活血化瘀藥配伍的典型代表方劑[20]。 清代著名醫(yī)家王清任對“益氣活血法”進(jìn)一步研究闡明了其主要的病因病機(jī)“元氣既虛，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留于瘀”[21]，并自制補(bǔ)陽還五湯以治療氣虛血瘀之證。

張恒龍教授善用補(bǔ)陽還五湯治療下肢動脈硬化閉塞癥，補(bǔ)陽還五湯的主要組成有黃芪、當(dāng)歸、川芎、赤芍、紅花、桃仁、地龍[22]。 顧靜等[24]通過研究證明黃芪不僅能改善血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，而且有增強(qiáng)血管內(nèi)皮收縮舒張功能。當(dāng)歸養(yǎng)血活血，祛瘀而不傷血[25]，魏程科等[26]通過大鼠實驗證明，當(dāng)歸能改善血管內(nèi)皮損傷、舒張血管平滑肌，減少粥樣硬化斑塊在血管內(nèi)形成。 紅花、桃仁、川芎、赤芍配伍增強(qiáng)黃芪、當(dāng)歸活血化瘀之力；地龍疏通脈絡(luò)，諸味共用，可以使元氣充足，血液暢行。

3.4 佐以祛濕藥

對常用藥物、藥類的分析結(jié)果顯示，張恒龍教授治療下肢動脈硬化閉塞癥主要以活血化瘀、利濕通絡(luò)為主。在該病的病程變化中，患者血液瘀滯，津液運(yùn)行障礙[27]?；钛鏊幣湮殪顫袼?，祛瘀通絡(luò)[28]，使四肢末端氣血通暢，肢體發(fā)涼、怕冷、疼痛、腫脹甚至潰破滲出等癥狀得到緩解改善[29]。

該研究應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對山東省名老中醫(yī)藥專家張恒龍教授治療下肢動脈硬化閉塞癥用藥規(guī)律進(jìn)行整理分析，為繼承和發(fā)揚(yáng)名老中醫(yī)藥專家的學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗提供了較完整科學(xué)依據(jù)，為周圍血管疾病的臨床治療提供了理論依據(jù)。