張紅陽(yáng)

(南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院 新生兒重癥監(jiān)護(hù)科，河南 南陽(yáng) 473000)

全身亞低溫療法是治療新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)的重要手段，通過(guò)降低腦細(xì)胞代謝率、減少細(xì)胞內(nèi)毒素聚集來(lái)改善患兒腦循環(huán)，降低腦水腫，進(jìn)而起到保護(hù)腦細(xì)胞的作用[1]。多項(xiàng)研究已證實(shí)，全身亞低溫療法可有效提高HIE患兒存活率，降低腦癱發(fā)生率[2-3]。全身亞低溫療法被認(rèn)為是較為有效的非藥物腦保護(hù)手段之一，但仍有一部分患兒經(jīng)治療后留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，預(yù)后不良，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。本研究分析HIE患兒全身亞低溫療法治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2019年1月至2021年1月南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)科收治的50例完成全身亞低溫療法治療后預(yù)后不良的HIE患兒臨床資料，設(shè)為預(yù)后不良組，納入同期收治的50例完成全身亞低溫療法治療后預(yù)后良好的HIE患兒，設(shè)為預(yù)后良好組。100例HIE患兒中，男56例，女44例，胎齡36～42周，平均(39.14±0.73)周，出生時(shí)體質(zhì)量3 324.69～3 501.02 g，平均(3 423.16±12.65)g，順產(chǎn)64例，剖宮產(chǎn)36例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①HIE符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)B超、腦電圖等檢查確診；②符合《亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病方案(2011)》[5]中治療標(biāo)準(zhǔn)，參照上述方案于南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院完成規(guī)范性治療；③于出生后12 h內(nèi)接受亞低溫治療，胎齡≥36周且出生時(shí)體質(zhì)量≥2 500 g；④患兒臨床資料完整，且獲得6個(gè)月隨訪(電話、門診復(fù)診等方式)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并顱內(nèi)出血或重度顱腦損傷；②伴有嚴(yán)重感染性疾?。虎塾凶园l(fā)出血傾向；④合并嚴(yán)重先天畸形(如先天性心臟病)；⑤治療或隨訪期間死亡。

1.3 預(yù)后不良評(píng)估方法參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]評(píng)估患兒預(yù)后情況，滿足以下5條則評(píng)定為痊愈，滿足第3條及其他4條中任一條則評(píng)定為好轉(zhuǎn)，未滿足痊愈與好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)則評(píng)定為未愈。評(píng)定為未愈提示患兒預(yù)后不良，評(píng)定為痊愈或好轉(zhuǎn)提示患兒預(yù)后良好。(1)肌張力減弱、驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征均消失；(2)可正常進(jìn)食母乳；(3)生命體征穩(wěn)定，呼吸、脈搏、瞳孔對(duì)光反射等檢查均正常；(4)肌張力正常；(5)原始反射正常。

1.4 臨床資料收集方法查閱患兒入院時(shí)、治療時(shí)的相關(guān)資料，內(nèi)容包括性別、胎齡、出生時(shí)體質(zhì)量、出生方式、宮內(nèi)窘迫情況、出生5 min Apgar評(píng)分、出生至全身亞低溫治療時(shí)間、是否機(jī)械通氣、是否復(fù)蘇插管及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括治療前血清S100鈣結(jié)合蛋白B(S100 calcium binding protein B，S100B)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。采集患兒治療前肘靜脈血2 mL，以3 000 r·min-1速率離心10 min，離心半徑為13.5 cm，取上層清液，保存在-80 ℃的環(huán)境中，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清S100B水平，試劑盒來(lái)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清TNF-α水平，試劑盒來(lái)自蘇州長(zhǎng)光華醫(yī)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司，所有操作需嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較預(yù)后不良組患兒出生后至全身亞低溫治療時(shí)間長(zhǎng)于預(yù)后良好組，治療前血清S100B及TNF-α水平高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組其他一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 預(yù)后不良與預(yù)后良好組HIE患兒一般資料比較

2.2 全身亞低溫治療后預(yù)后不良多因素分析將HIE患兒全身亞低溫療法治療后預(yù)后情況作為因變量(預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0)，將2.1中比較結(jié)果P放寬至<0.15，納入符合條件的變量，進(jìn)行賦值(見表2)，進(jìn)行多因素logistic回歸，結(jié)果顯示，出生至全身亞低溫治療時(shí)間較長(zhǎng)、治療前血清S100B及TNF-α過(guò)表達(dá)是HIE患兒全身亞低溫療法治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表2 賦值說(shuō)明

表3 HIE患兒全身亞低溫療法治療后預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

HIE是因圍生期窒息而導(dǎo)致的新生兒腦損傷，可導(dǎo)致新生兒神經(jīng)功能障礙甚至死亡。全身亞低溫療法雖然可保護(hù)患兒腦細(xì)胞，改善臨床癥狀，但長(zhǎng)時(shí)間體溫過(guò)低可引起竇性心動(dòng)過(guò)緩、低血壓等并發(fā)癥，且部分患兒治療后仍可能存在神經(jīng)功能障礙，預(yù)后欠佳。探討影響HIE患兒全身亞低溫治療后預(yù)后不良的因素具有一定意義。

本研究logistic回歸分析顯示，出生至全身亞低溫治療時(shí)間較長(zhǎng)、治療前血清S100B及TNF-α過(guò)表達(dá)是HIE患兒全身亞低溫治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。下面逐條分析可能原因。(1)出生至全身亞低溫治療時(shí)間較長(zhǎng)：HIE病因較為復(fù)雜，二次能量衰竭可引發(fā)生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，且繼發(fā)性能量衰竭一般在低氧缺血6～12 h后出現(xiàn)，因此臨床多選擇在第二階段病理生理改變之前進(jìn)行全身亞低溫治療(即低氧缺血6 h內(nèi))[7]。雖然有研究表明延遲亞低溫治療至低氧缺血發(fā)生6 h后依然有效[8]，但繼發(fā)性能量衰竭可加重患兒病情，神經(jīng)細(xì)胞可能出現(xiàn)不可逆損傷，預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加，因此建議盡量爭(zhēng)取在早期給予HIE患兒亞低溫治療，縮短治療時(shí)間窗。(2)治療前血清S100B過(guò)表達(dá)：S100B是一種星形細(xì)胞特異性蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，星形膠質(zhì)細(xì)胞占重要地位，可為神經(jīng)元提供代謝及營(yíng)養(yǎng)支持，同時(shí)可保護(hù)神經(jīng)元，調(diào)節(jié)突觸，在神經(jīng)再生及神經(jīng)修復(fù)中起到關(guān)鍵性作用。當(dāng)發(fā)生缺血缺氧性損傷時(shí)，血腦屏障被破壞，通透性增加，S100B通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液，導(dǎo)致血液中S100B水平升高，提示顱腦損傷，且S100B水平隨著病情的加重呈升高趨勢(shì)，此時(shí)患兒預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較高[9]。另外，細(xì)胞外高水平的S100B可刺激致炎細(xì)胞因子表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并能通過(guò)一氧化氮依賴途徑誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，引起繼發(fā)性腦損傷，增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此，建議臨床動(dòng)態(tài)檢測(cè)患兒血清S100B水平，以此評(píng)估其病情進(jìn)展，采取綜合治療方式減輕腦損傷程度，降低預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。(3)治療前TNF-α過(guò)表達(dá)：缺血低氧可誘導(dǎo)腦實(shí)質(zhì)及外周免疫系統(tǒng)發(fā)生炎癥反應(yīng)，并引起繼發(fā)性神經(jīng)元凋亡。TNF-α是一種促炎細(xì)胞因子，可通過(guò)識(shí)別神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的TNF受體，直接導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡與壞死。同時(shí)，TNF-α還具有免疫調(diào)節(jié)作用，水平適當(dāng)升高可改善患兒免疫抑制狀態(tài)，但過(guò)表達(dá)則可導(dǎo)致外周免疫細(xì)胞釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，大量炎癥因子進(jìn)入腦細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致腦細(xì)胞凋亡，預(yù)后不良[10]。對(duì)此，建議采用TNF-α抗體調(diào)節(jié)HIE患兒血清TNF-α水平，降低腦損傷程度，以改善預(yù)后。

綜上所述，出生至全身亞低溫治療時(shí)間較長(zhǎng)、治療前血清S100B及TNF-α過(guò)表達(dá)是HIE患兒全身亞低溫治療后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，臨床可通過(guò)縮短治療時(shí)間窗、監(jiān)測(cè)血清S100B及TNF-α水平等措施來(lái)降低患兒預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。