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        幾種新型甲氧基酰腙化合物的合成與抗真菌活性研究

        2021-11-09 01:54:18王曉雅楊偉祥曹國(guó)標(biāo)
        陜西農(nóng)業(yè)科學(xué) 2021年10期

        王曉雅,梁 宇,楊偉祥,衛(wèi) 怡,曹國(guó)標(biāo)

        (安康學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院, 陜西 安康 725000)

        農(nóng)作物病蟲害發(fā)病率較高,使其成為導(dǎo)致農(nóng)業(yè)產(chǎn)品減產(chǎn)和質(zhì)量下降的主要原因之一[1]。當(dāng)前主要以藥物防治為主,研究和探索新型低毒農(nóng)藥一直是相關(guān)科研工作者研究熱點(diǎn)。近年來(lái)關(guān)于酰腙內(nèi)化合物作為新型潛在農(nóng)藥的研究也常有報(bào)道[2,3]。有研究表明,嗎啉基吲哚取代酰腙類化合物對(duì)柑橘潰瘍病菌和煙草青枯病菌具有一定的抑菌活性[4]。王彩霞等研究合成了腺嘌呤酰腙作為農(nóng)藥先導(dǎo)化合物,該類化合物對(duì)對(duì)小麥莖腐病菌、棉花枯萎病菌的抑菌活性優(yōu)于三唑酮[5]。文獻(xiàn)[6]報(bào)道了對(duì)硝基苯甲醛對(duì)氯苯甲酰腙對(duì)菜粉蝶幼蟲的殺蟲活性較好。

        李建超等[7]利用活性亞結(jié)構(gòu)拼接理論,設(shè)計(jì)合成了系列新型N’-芳基亞甲基-N-(4-取代苯甲酰氧基噻唑-2-基)取代苯甲酰腙,并測(cè)試了這類化合物對(duì)水稻紋枯霉菌、黃瓜灰霉菌等的活性,結(jié)果表明其具有中等抑菌活性。段志芳[8]合成了含1,3,4-噁二唑啉苯氧乙氧基黃酮酰腙,生物活性研究結(jié)果表明:其能較好地抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌。

        還有報(bào)道,新型的β-咔啉-3-酰腙衍生物對(duì)白菜具有除草活性[9]。王應(yīng)紅等[10]合成了9個(gè)新型硫基乙酰腙化合物,并研究了這類化合物的構(gòu)效關(guān)系,認(rèn)為:酰腙基團(tuán)上有強(qiáng)吸電子取代基比有給電子基團(tuán)具有更好的抑菌活性,尤其是枯草桿菌生長(zhǎng)影響較大。許雪棠等[11]合成了11個(gè)馬來(lái)松香酸酰腙類化合物,并初步測(cè)試它們的抑菌活性,所有化合物均對(duì)供試菌種具有殺菌活性,其中一個(gè)化合物對(duì)小麥赤霉菌抑制率達(dá)到68.3%。

        從以上的研究文獻(xiàn)報(bào)道說(shuō)明,酰腙類化合物具有作為新型農(nóng)藥研究的價(jià)值。研究工作是在我們前期研究工作基礎(chǔ)上[12],進(jìn)一步合成了系列新型酰腙類化合物,并考查了目標(biāo)化合物對(duì)茄鐮刀菌、淡紫擬青霉、葡萄青霉菌、米曲霉、灰霉病菌、黑斑病、念珠菌、克魯賽念珠菌、假熱帶念珠菌的抑菌活性。目標(biāo)化合物的合成路線如圖1。

        圖1 目標(biāo)化合物合成路線

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 主要儀器和試劑

        BRUKE 400M 型核磁共振儀, BRUKE內(nèi)標(biāo)TMS;Bruker micrOTOF-Q Ⅱ ESI-Q-TOF LC/MS(德國(guó)Bruker公司), DC-0515型循環(huán)低溫槽(金壇良友公司); SHP 250生化培養(yǎng)箱(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司),XXQ-L.S -50S2立式壓力蒸汽滅菌鍋(上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠);SKJH-109生化超凈工作臺(tái)(上海蘇坤實(shí)業(yè)有限公司)。

        水合肼(80%)、無(wú)水乙醇、二氯亞砜、苯乙酮、間氯苯乙酮、鄰氯苯乙酮、對(duì)甲氧基苯乙酮、DMSO、葡萄糖、瓊脂粉、醫(yī)用酒精(75%)(分析純,上海阿拉丁生化科技股份有限公司)。

        1.2 供試菌株

        鐮刀菌,淡紫擬青霉,葡萄青霉菌,米曲霉,灰霉病菌,黑斑病。

        1.3 合成與結(jié)構(gòu)表征

        1.3.1 酰氯(2)的合成 稱取0.1 mol(16.6 g)2-甲基-3-甲氧基苯甲酸(1),放入到裝有恒壓滴液漏斗、冷凝管、尾氣吸收裝置的三口燒瓶中、然后加入15 mL甲苯,油浴,升溫至80℃后,滴加0.2 mol的二氯亞砜,反應(yīng)體系慢慢變?yōu)槌吻迦芤海渭油旰?,保? h。然后,冷卻至室溫,改為減壓蒸餾,蒸去甲苯和多余的二氯亞砜,粗產(chǎn)物酰氯,密閉放置備用。

        1.3.2 酰肼(3)的合成 將帶有冷凝管的250mL 三口燒瓶固定在磁力攪拌低溫槽中,將95%的乙醇40 mL 、0.01mol(0.4g)氫氧化鈉加入到燒瓶?jī)?nèi),開動(dòng)磁力攪拌使堿溶解。再加入10 mL 80%的水合肼,然后將反應(yīng)液冷卻到-15 mol時(shí),開始滴加0.01 mol(1.7g)酰氯,維持反應(yīng)溫度-15~ -10 ℃,大約6分鐘后開始有白色固體物質(zhì)析出,保溫反應(yīng)0.5h后,停止反應(yīng),用10%的氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)體系,然后減壓蒸去乙醇,用乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鎂干燥萃取液,過(guò)濾,減壓蒸去乙酸乙酯,冷卻得到白色固體物質(zhì),即為酰肼的粗產(chǎn)物,然后用二氯甲烷重結(jié)晶。

        1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ :7.43 (s,1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz,1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.82 (s, 5H), 2.23 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ: 170.84,157.98, 135.70, 126.63,125.14,118.90,111.76, 55.63, 12.62。

        1.3.3 酰肼酰腙(4)的合成 將酰肼和苯乙酮等摩爾混合,加入到三口燒瓶中,并加入適量的乙醇使之完全溶解,磁力攪拌,油浴,70℃下反應(yīng),用薄層色譜跟蹤反應(yīng)至完全,停止反應(yīng) ,冷卻,即有大量白色固體析出,抽濾,干燥濾餅,用甲醇重結(jié)晶。

        2-甲基-3-甲氧基苯甲酰肼苯乙酮酰腙(4a):白色固體,產(chǎn)率45%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (d,J = 95.2, 2.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.43 (dt,J = 5.6, 2.5 Hz, 3H), 7.35 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.77 (m,1H), 3.83 (d,J = 2.2 Hz, 3H),2.29 (d, J = 6.0 Hz,3H), 2.14 (dd, J = 51.8,1.9 Hz,3H)。 13C NMR (101 MHz,DMSO) δ 172.62,166.19,148.47,138.66, 138.52, 137.89, 129.38,128.80, 128.72,127.04,126.90,122.94,119.53,112.03,56.13, 39.35,15.01。ESI-MS,C17H18N2O2,實(shí)測(cè)值( 計(jì)算值) ,m/z: 283.1435 (282.1368)[M+H]+。

        2-甲基-3-甲氧基苯甲酰肼鄰氯苯乙酮酰腙(4b):白色固體,產(chǎn)率85 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.92 (d, J = 74.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (qd, J = 8.8, 4.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.22 (m,1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H),7.05 (dd,J = 21.4, 7.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 35.9, 7.9 Hz,1H), 3.79 (d, J = 28.6 Hz, 3H), 2.26 (d, J = 7.4 Hz, 3H),2.13 (d,J = 50.9 Hz, 3H)。13C NMR (101 MHz,DMSO) δ 172.65, 166.33,157.85, 137.64, 131.52,130.70,130.49,130.40,130.12, 127.71, 126.61, 122.84,119.42,112.11, 56.14,18.67,13.22。ESI-MS,C17H17ClN2O2,實(shí)測(cè)值( 計(jì)算值) ,m/z: 317.1045 (316.0979)[M+H]+。

        2-甲基-3-甲氧基苯甲酰肼間氯苯乙酮酰腙(4c):白色固體,產(chǎn)率80 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :11.00 (d, J = 104.3 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (dq, J = 15.1,7.7 Hz,1H), 7.15 - 6.78 (m, 2H),3.83 (s, 3H), 2.29 (d, J = 10.0 Hz, 3H),2.13 (d, J = 53.7 Hz,3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ:166.34, 157.85, 146.64, 138.37, 137.70, 133.74, 133.64, 130.61, 129.56, 126.62,126.41, 122.97, 119.47,112.13,56.15, 14.87, 13.17。ESI-MS,C17H17ClN2O2,實(shí)測(cè)值( 計(jì)算值) ,m/z: 339.0884 (316.0979)[M+Na]+。

        2-甲基-3-甲氧基苯甲酰肼對(duì)甲氧基苯乙酮酰腙(4d):白色固體,產(chǎn)率50 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.98 - 7.74 (m, 4H), 7.19 - 6.65 (m,4H), 3.81 (s, 6H), 2.28 (s, 6H)。 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ :161.05, 158.06,131.08, 128.48, 114.23, 55.74, 14.94。ESI-MS,C17H17ClN2O2,實(shí)測(cè)值( 計(jì)算值) ,m/z: 311.1755 (310.1681)[M+H]+。

        1.4 抑菌活性初步篩選

        參考文獻(xiàn)[15,16],以PDA為培養(yǎng)基、采用菌絲生長(zhǎng)速率法測(cè)定目標(biāo)化合物對(duì)鐮刀菌、淡紫擬青霉、葡萄青霉菌、米曲霉、灰霉病菌、黑斑病菌的抑菌活性。藥劑濃度100 μg·mL-1,用十字交叉法測(cè)定72 h的菌絲生長(zhǎng)大小,每病菌重復(fù)3次,計(jì)算平均值,對(duì)這些化合物進(jìn)行體外抑菌活性評(píng)價(jià),見表1。

        表1 藥劑濃度100μg·mL-1目標(biāo)化合物的抑菌活性

        2 結(jié)果和討論

        2.1 合成

        在現(xiàn)代有機(jī)合成中,無(wú)論是工業(yè)上還是實(shí)驗(yàn)室中制備酰氯,一般采用兩種方法:一種是羧酸[17,18]和固光反應(yīng)[19,20],還一種是二氯亞砜和羧酸反應(yīng)得到,以上兩種方法合成產(chǎn)率均可以達(dá)到100%,用固光作為氯源,需要密閉反應(yīng)設(shè)備以及尾氣光氣吸收裝置,因此這種方法不太適合在實(shí)驗(yàn)室普遍使用,但是,這種制備酰氯方法具有反應(yīng)溫度低,室溫下就可以完成反應(yīng),副產(chǎn)物酸酐含量低等優(yōu)點(diǎn)。用二氯亞砜和芳香酸反應(yīng)來(lái)制備酰氯具有成本低,反應(yīng)裝置簡(jiǎn)單,產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn),但這種方法,需要過(guò)量的氯化亞砜,酸與氯化亞砜最佳摩爾比為1∶1.8。酰肼的合成常用的兩種方法有羧酸酯和肼通過(guò)酯的氨解反應(yīng)以及酰氯的氨解反應(yīng)來(lái)制備,我們本次合成方法采用酰氯的氨解方法來(lái)制備,這種方法的優(yōu)點(diǎn)就是比酯的氨解反應(yīng)時(shí)間短,反應(yīng)溫度低,本次合成產(chǎn)率達(dá)到90%,相比我們?cè)谇懊嫜芯克捎玫孽サ陌苯夂铣煞椒óa(chǎn)率偏低,而且這種方法后處理,比相對(duì)復(fù)雜點(diǎn)。目標(biāo)化合物合成進(jìn)程采用薄層色譜跟蹤,合成化合物4a、4d 反應(yīng)在70℃反應(yīng)所需要時(shí)間為4h,產(chǎn)率較低分別為45%和50%,而合成化合物4b、4c在室溫下,2h就可以完成反應(yīng),反應(yīng)速度快,且產(chǎn)率較高,分別達(dá)到85%和80%,這可能與苯乙酮苯環(huán)上的取代基有關(guān),吸電子基氯原子能使酮羰基碳原子電正性增強(qiáng),從而有利于酮羰基的親核加成反應(yīng)。

        2.2 結(jié)構(gòu)解析

        在化合物3的1H NMR 譜圖中δ :7.43 (s,1H)為酰肼化合物中 -CONH- 的氫峰,-NH2中的氫位移與基團(tuán)-OCH3中的甲基氫位移值重合,因此在δ:3.82 處形成了單峰、5H。當(dāng)用酰肼作底物進(jìn)一步合成酰肼酰腙化合物后,-NH2基團(tuán)變?yōu)榱藖啺坊?-N=C ,在化合物4的氫譜圖中 2個(gè)-NH2消失,在目標(biāo)化合物1H NMR 譜圖中3.82 處形成了單峰、3H,即-OCH3;同時(shí), -CONH- 的氫位移進(jìn)一步處于低場(chǎng)區(qū)δ: 10.89,峰型也由原來(lái)的單峰變?yōu)榱穗p重峰。

        在化合物4的1H NMR 譜圖中 4a, δ:2.29 (d, J = 6.0 Hz,3H), 2.14 (d, J = 51.8,1.9 Hz,3H);4b, δ:2.26 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.13 (d, J = 50.9 Hz, 3H);4c ,2.29 (d, J = 10.0 Hz, 3H),2.13 (d, J = 53.7 Hz,3H)的位移分別為苯環(huán)甲基和亞乙基的甲基,并且均出現(xiàn)雙重峰,這些現(xiàn)象產(chǎn)生原因是因?yàn)轫樂(lè)串悩?gòu)體所致。

        2.3 抑菌活性

        從表1,我們可以看出, 4a、4b、4c、4d對(duì)以上6種供試菌種具有一定的抑菌活性菌種數(shù)目分別為3、5、4、2。4b表現(xiàn)出較好廣譜抑菌活性,尤其是對(duì)鐮刀菌的抑菌活性在藥劑濃度100 μg ·mL-1時(shí),能夠達(dá)到80%的抑菌率。以上現(xiàn)象的存在表明結(jié)構(gòu)決定物質(zhì)生物活性,同時(shí)也表明進(jìn)一步優(yōu)化酰腙的結(jié)構(gòu)作為真菌抑制劑具有廣闊的研究前景。結(jié)合我們前面報(bào)道的結(jié)果,再一次表明苯環(huán)上含有拉電子基的酰腙抑菌活性大。

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