龍杰鳳，張 楊，趙才亮，王啟文

(凱里學(xué)院，貴州 凱里 556011)

0 引言

卡波姆( carbomer )是由丙烯酸與烯丙基蔗糖醚或烯丙基季戊四醇醚交聯(lián)而成的高分子聚合物。卡波姆的研究始于20世紀(jì)50年代，并由美國(guó) Goodrich 公司開(kāi)發(fā)應(yīng)用[1]?？ú肥侵匾牧髯冋{(diào)節(jié)劑，在制藥行業(yè)中是優(yōu)秀的凝膠基質(zhì)[1，2]，常應(yīng)用于固體制劑、半固體制劑和液體制劑中，主要用作粘合劑、助懸劑、增稠劑[3-8]。但是傳統(tǒng)的卡波姆樹(shù)脂在制劑中遇鹽而極易吸水，導(dǎo)致凝膠粘度會(huì)降低到原來(lái)的2%～10%，這個(gè)問(wèn)題的存在限制了卡波姆樹(shù)脂的廣泛應(yīng)用[6-15]。因此，本文通過(guò)研究耐鹽性卡波姆的合成優(yōu)化工藝，擬增強(qiáng)卡波姆樹(shù)脂的耐鹽性，能廣泛應(yīng)用于各種藥劑中，具有極高的實(shí)際價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)材料

1.1.1 試驗(yàn)試劑

丙烯酸單體(CAA)、正環(huán)己烷、乙酸乙酯，引發(fā)劑為偶氮二異丁腈(B1)，交聯(lián)劑為烯丙基季戊四醇醚(B2)，均為分析純，購(gòu)于重慶川江化學(xué)試劑廠。

1.1.2 儀器與設(shè)備

氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置(鹽城萬(wàn)陽(yáng)儀器有限公司)、博勒飛DV2型粘度計(jì)(南京惠恒科學(xué)儀器有限公司)、ZF-6050B真空干燥箱(上海合恒儀器設(shè)備有限公司)、紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)UV-2250(島津儀器有限公司)。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 混合溶劑的制備

將正環(huán)己烷與乙酸乙酯按照3∶1的比例配制[8-10]。分別稱取600.00 g正環(huán)己烷和200.00 g乙酸乙酯；倒入1000 mL燒杯中混勻后，用保鮮膜密封避光保存，將混合溶劑記為C1。

1.2.2 卡波姆樹(shù)脂的制備

將已經(jīng)制備好的環(huán)己烷、乙酸乙酯的混合溶劑C1加入斜四口瓶后，按順序依次將稱取的CAA、SAB、B2、B1投入斜四口瓶?jī)?nèi)。組裝聚合反應(yīng)實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備后，反應(yīng)過(guò)程中保持正壓并通入氮?dú)?0 min，同時(shí)觀察尾氣吸收裝置的孟氏洗瓶的液面是否有氣泡產(chǎn)生，通氮?dú)鈺r(shí)間到后，開(kāi)始加熱，并且將聚合反應(yīng)過(guò)程中的溫度控制在55～75 ℃的范圍之內(nèi)，保持反應(yīng)8 h，等待聚合反應(yīng)結(jié)束之后，將至室溫。通過(guò)離心10 min、在85 ℃的ZF-6050B真空干燥箱中減壓干燥10 h，過(guò)40目的篩網(wǎng)幾個(gè)步驟之后就得到了性狀為白色、細(xì)膩、輕盈粉末的卡波姆樹(shù)脂產(chǎn)品[11-13]。

根據(jù)《中國(guó)藥典》，在25 ℃下配置0.5%濃度的卡波姆水凝膠后，用18%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值；并且將卡波姆水凝膠的pH值調(diào)節(jié)到7.35～7.45的范圍內(nèi)；在常溫下用博勒飛DV2型粘度計(jì)檢測(cè)其水凝膠的粘度數(shù)值并且記為η水，測(cè)好粘度后按1%的比例向水凝膠中加入氯化鈉，然后通過(guò)博勒飛DV2型粘度計(jì)測(cè)出加入NaCl后水凝膠的粘度數(shù)值并且用η鹽表示。

1.3 卡波姆樹(shù)脂各項(xiàng)性能的參數(shù)測(cè)試及計(jì)算

1.3.1 增稠能力

在常溫條件下，稱取1.50 g的卡波姆樹(shù)脂放入300.00 g的純化水中攪拌20 min左右，待充分溶解后精密量取1.5 mL氫氧化鈉溶液滴入搖勻；再經(jīng)離心15 min就得到了0.5%的卡波姆樹(shù)脂水凝膠，用博勒飛DV2型粘度計(jì)檢測(cè)其粘度，并且標(biāo)記為η水。

1.3.2 耐電解質(zhì)能力

在常溫條件下，精密稱定5.00 g氯化鈉，加到100 mL的純化水中攪拌均勻，即得到5%NaCl的水溶液。量取制備好的5%NaCl溶液加入到卡波姆中，配制成為1.0%的耐鹽水的卡波姆樹(shù)脂水凝膠，用博勒飛DV2型粘度計(jì)檢測(cè)其粘度，并且標(biāo)記為η鹽。粘度保留率用μ表示：

μ=(η鹽÷η水)×100%

根據(jù)公式可知，μ越大其耐鹽性能越好。

2. 結(jié)果與分析

2.1 單因素試驗(yàn)的設(shè)計(jì)

2.1.1 不同單體配比對(duì)卡波姆樹(shù)脂耐鹽性的影響

分別準(zhǔn)確稱取5份樣品(CAA 100.00 g、混合溶劑C1為540.00 g、B1為0.31 g、B2為0.60 g)，將其放入5個(gè)1000 mL斜四口燒瓶中，編號(hào)標(biāo)簽；設(shè)置5個(gè)不同梯度的單體配比，依次加入自制的SAB試劑1 mL、3 mL、5 mL、7 mL、9 mL，使得SAB/CAA的固液比為1%、3%、5%、7%、9%，固定其反應(yīng)溫度60 ℃，聚合反應(yīng)時(shí)間8 h，再通過(guò)循環(huán)水真空泵抽濾，收集濾餅，85 ℃真空干燥10 h，即得成品。用博勒飛DV2型號(hào)粘度計(jì)對(duì)樣品的水粘度和鹽粘度進(jìn)行檢測(cè)，并計(jì)算粘度保留率，得出卡波姆樹(shù)脂耐鹽性質(zhì)，其結(jié)果見(jiàn)表1和圖1。

表1 不同單體配比對(duì)卡波姆樹(shù)脂耐鹽性的影響Tab.1 Effect of monomer ratio on salt tolerance of carbomer resin

根據(jù)圖1的線性分析，當(dāng)SAB耐鹽的非離子基團(tuán)在1%～5%范圍時(shí)，隨著耐鹽的非離子基團(tuán)SAB/CAA的單體液固配比增加，聚反應(yīng)所得的藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂的粘度保留率相應(yīng)的增高，卡波姆樹(shù)脂耐鹽水的能力提高，其本身受鹽能力減弱；當(dāng)SAB/CAA的液固比大于5%時(shí)，隨著SAB用量增加，雖然藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂的耐鹽性能也有一定的增強(qiáng)，但是藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂卻在水中發(fā)生不溶脹現(xiàn)象。所以SAB/CAA的單體配比的用量不宜過(guò)多。根據(jù)需求，SAB/CAA的單體配比一般控制在5%為宜。

圖1 不同單體配比對(duì)卡波姆樹(shù)脂耐鹽性的影響Fig.1 Effect of monomer ratio on salt tolerance of carbomer resin

2.1.2 不同反應(yīng)溫度對(duì)卡波姆樹(shù)脂耐鹽性的影響

分別準(zhǔn)確稱取5份同樣品(CAA 100.00 g、混合溶劑C1為540.00 g、B1為0.31 g、B2為0.60 g、5.0 mL的SAB試劑)，分別將其放入5個(gè)1000 mL斜四口燒瓶中，編號(hào)標(biāo)簽；其他反應(yīng)條件不變，依次設(shè)置其反應(yīng)溫度分別為50 ℃、55 ℃、60 ℃、65 ℃、70 ℃進(jìn)行。最后用博勒飛DV2型號(hào)粘度計(jì)對(duì)樣品的耐鹽性能(粘度)進(jìn)行檢測(cè)，其結(jié)果見(jiàn)表2和圖2。

表2 聚合反應(yīng)溫度對(duì)卡波姆樹(shù)脂耐鹽性的影響Tab.2 Effect of polymerization reaction temperature on salt tolerance of carbomer resin

圖2 聚合反應(yīng)溫度對(duì)卡波姆耐鹽性能的影響Fig.2 Polymerization reaction temperature on salt tolerance of carbomer resin

從圖2可看出，聚合反應(yīng)溫度與試驗(yàn)所得到的卡波姆樹(shù)脂的粘度成反比，原因是聚合反應(yīng)過(guò)程中游離自由基團(tuán)的單體增多，導(dǎo)致其相對(duì)分子質(zhì)量減小，粘度變小，但耐鹽能力變化不大；當(dāng)藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂聚合反應(yīng)的溫度為65 ℃時(shí)，藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂的粘度保留率最大。

2.1.3 不同引發(fā)劑B1(偶氮二異丁腈)用量對(duì)卡波姆樹(shù)脂耐鹽性能的影響

分別準(zhǔn)確稱取5份樣品(CAA 100.00 g、混合溶劑C1為540.00 g、 B2為0.60 g、5.0 mL的SAB試劑)，將其放入5個(gè)1000 mL斜四口燒瓶中，編號(hào)標(biāo)簽；分別加入0.20 g，、0.35 g、0.50 g、0.65 g、0.80 g的引發(fā)劑B1(偶氮二異丁腈)用量，其他反應(yīng)條件不變。最后用粘度計(jì)對(duì)耐鹽性卡波姆檢測(cè)粘度，其結(jié)果見(jiàn)表3和圖3。

表3 偶氮二異丁腈的添加量對(duì)卡波姆耐鹽性能的影響Tab.3 Effect of azodiisobutyronitrile dosage on salt tolerance of carbomer resin

根據(jù)圖3數(shù)據(jù)得出，當(dāng)B1使用量增加時(shí)，在聚合反應(yīng)的整個(gè)過(guò)程中生成的自由基也會(huì)逐步變得越來(lái)越多，導(dǎo)致試驗(yàn)所得的卡波姆樹(shù)脂的相對(duì)分子質(zhì)量變小，粘度相應(yīng)的隨之變小；從粘度保留率的線性變化分析，B1的變化對(duì)粘度保留率的影響較小，也就是說(shuō)，B1的這個(gè)因素對(duì)卡波姆樹(shù)脂的耐鹽性能的影響不大。

圖3 偶氮二異丁腈添加量對(duì)卡波姆耐鹽性能的影響Fig.3 Effect of azodiisobutyronitrile addition on salt tolerance of carbomer

2.1.4 不同交聯(lián)劑B2(烯丙基季戊四醇醚)用量對(duì)卡波姆耐鹽性能的影響

分別準(zhǔn)確稱取5份樣品(CAA 100.00 g、混合溶劑C1為540.00 g、 B1為0.35 g、5.0 mL的SAB試劑)，將其放入5個(gè)1000 mL斜四口燒瓶中，編號(hào)標(biāo)簽；再分別加入0.05 g、0.1 g、0.15 g、0.20 g、0.25 g的B2(烯丙基季戊四醇醚)用量，設(shè)置5個(gè)不同梯度的B2用量，其他反應(yīng)條件不變。最后用粘度計(jì)對(duì)耐鹽性卡波姆檢測(cè)粘度，其結(jié)果見(jiàn)表4和圖4。

表4 烯丙基季戊四醇醚添加量對(duì)卡波姆耐鹽性能的影響Tab.4 Effect of allyl pentaerythritol ether dosage on salt tolerance of carbomer resin

*粘度檢測(cè)儀器為博勒飛DV2型粘度計(jì)，檢測(cè)轉(zhuǎn)速為20轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)子選擇6號(hào)。

從圖4中可以得出以下結(jié)論：當(dāng)試驗(yàn)所用的B2≤1.0%時(shí)，用量與耐鹽性能成正比；當(dāng)B2≥1.0%時(shí)，卡波姆樹(shù)脂就會(huì)形成更加緊密收縮的交聯(lián)網(wǎng)格[3]，從而吸收純水和耐鹽的能力都會(huì)逐漸減弱。

圖4 烯丙基季戊四醇醚添加量對(duì)卡波姆耐鹽性能的影響Fig.4 Effect of allyl pentaerythritol ether addition on salt tolerance of carbomer

2.2 藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂合成工藝的正交試驗(yàn)

按照單因素試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)每一個(gè)變量選定3個(gè)水平4個(gè)因素，探討在相近條件下更加精準(zhǔn)的合成條件，得到最佳工藝，其正交試驗(yàn)因素與水平表見(jiàn)表5。

表5 水平與因素表Tab.5 Table of factors and levels

根據(jù)試驗(yàn)的因素和水平，設(shè)計(jì)以L9(34)為正交試驗(yàn)方案合成耐鹽性卡波姆樹(shù)脂的粘度保留率，且每組試驗(yàn)都在相同的條件下重復(fù)3次提取，操作步驟與單因素試驗(yàn)步驟一樣，優(yōu)選出合成藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂工藝的優(yōu)化條件，其試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 L9(34)正交試驗(yàn)結(jié)果Tab.6 Results of L9(34)orthogonal test

續(xù)表6

由正交試驗(yàn)結(jié)果可知，影響卡波姆樹(shù)脂耐鹽性粘度保留率的因素強(qiáng)度為：交聯(lián)劑(D)>單體配比(A)>引發(fā)劑(C)>反應(yīng)溫度(B)。正交分析結(jié)果表明，以環(huán)己烷與乙酸乙酯為溶劑合成的藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂最佳，交聯(lián)劑對(duì)耐鹽性卡波姆樹(shù)脂合成效果較為顯著。最佳合成工藝條件為A2B2C3D1，即單體配比為5%、反應(yīng)溫度65 ℃、引發(fā)劑0.5 g、交聯(lián)劑1.0 g，則藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂的粘度保留率為0.97%。

2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取正交試驗(yàn)第5組條件進(jìn)行試驗(yàn)論證，在相同的時(shí)間間隔內(nèi)(20 min)進(jìn)行測(cè)定其粘度5次，計(jì)算RSD=0.63%，結(jié)果表明該試驗(yàn)穩(wěn)定性良好。

3 結(jié)論

本試驗(yàn)采用正環(huán)己烷與乙酸乙酯作為混合溶劑來(lái)合成藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂，通過(guò)單因素設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，優(yōu)選最佳合成工藝。確定了耐鹽性卡波姆樹(shù)脂的最佳合成工藝參數(shù)。為丙烯酸單體(CAA)∶正環(huán)己烷AR∶乙酸乙酯AR∶增稠劑(SAB)∶引發(fā)劑B1(偶氮二異丁腈)∶交聯(lián)劑B2(烯丙基季戊四醇醚)為1∶4.875∶1.625∶0.05∶0.005∶0.01。聚合反應(yīng)所需時(shí)間為8 h，反應(yīng)溫度為65 ℃。將聚合反應(yīng)所得到的漿料通過(guò)離心，減壓干燥10 h，過(guò)篩，得到分子結(jié)構(gòu)為網(wǎng)狀、外表為白色粉末狀的藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂。本文以藥用耐鹽性卡波姆樹(shù)脂的合成工藝研究，測(cè)定粘度保留率，為在化妝品和藥品的研究生產(chǎn)中提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)參考。