湯淼

（萍鄉(xiāng)礦業(yè)集團有限責(zé)任公司總醫(yī)院消化內(nèi)科，江西 萍鄉(xiāng) 337000）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見的急腹癥之一，發(fā)病因素主要包括高脂血癥、膽石癥、酒精等。隨著人們生活方式的改變，高脂血癥性急性胰腺炎（hyper lipidemic pancreatitis，HLP）發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，與酒精性、膽源性導(dǎo)致的急性胰腺炎相比，HLP不僅易復(fù)發(fā)，且易引起血液流變性障礙，進而對血液微循環(huán)功能造成不利影響，促使病情惡化[1]。目前，臨床多采用藥物治療HLP，而奧曲肽為治療HLP的常用藥物，可有效抑制胰腺的分泌，減少膽囊收縮素、胰泌素生成，進而對胰腺實質(zhì)細(xì)胞膜產(chǎn)生直接保護作用[2]。有研究顯示，奧曲肽與其他藥物劑聯(lián)合使用可增強藥物活性，有效改善HLP患者預(yù)后[3]。而烏司他丁為臨床常用蛋白酶抑制劑，在AP的臨床治療中已取得較好的應(yīng)用效果?；诖?，本研究旨在探究烏司他丁聯(lián)合奧曲肽對HLP患者炎性介質(zhì)、血液微循環(huán)狀態(tài)、恢復(fù)情況及用藥安全性的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年8月至2020年8月于本院接受治療的82 例HLP 患者的臨床資料，根據(jù)不同的治療方式分為對照組（n=43）和觀察組（n=39）。對照組男24 例，女19 例；年齡29～57 歲，平均（43.54±2.52）歲；嚴(yán)重程度[4]：輕癥12例，中重癥23例，重癥8例；并發(fā)癥：膿毒癥5例，急性胰周液體積聚15 例，包裹性壞死（WON）11 例，胰腺假性囊腫（PPC）6 例。觀察組男22 例，女17 例；年齡31～62 歲，平均（43.79±2.30）歲；嚴(yán)重程度：輕癥13例，中重癥20例，重癥6例；并發(fā)癥：膿毒癥4例，急性胰周液體積聚14例，WON 10例，PPC 5 例。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。所有患者均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①表現(xiàn)為腹痛和腹脹等癥狀；②血清淀粉酶高于正常值的3 倍以上；③腹部影像學(xué)顯示胰腺的形態(tài)學(xué)改變；④血清甘油三脂（triglyceride，TG）濃度＞11.3 mmol/L，且存在靜脈乳糜狀血。輕癥：不伴有器官功能衰竭或全身并發(fā)癥，通常在1～2周內(nèi)恢復(fù)；中重癥：伴有一過性（≤48 h）的器官功能障礙；AP：伴有持續(xù)（＞48 h）的器官功能衰竭。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病；②膽道結(jié)石、病毒感染或藥物等其他因素引起的胰腺炎；③合并嚴(yán)重心力衰竭。

1.4 方法 兩組患者均行常規(guī)治療：皮下注射低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20180409，規(guī)格：1 mL∶5000 IU），每次1 mL，每天2次。

1.4.1 對照組 對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以奧曲肽（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20180507，規(guī)格：1 mL∶0.1 mg）治療：將0.3 mg 醋酸奧曲肽注射液+500 mL 0.9%氯化鈉溶液持續(xù)靜脈泵入，每小時25 μg，每天2次，連續(xù)治療7 d。

1.4.2 觀察組 觀察組在對照組基礎(chǔ)上靜滴烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：20180609，規(guī)格：100 000 IU），初始劑量100 000 IU+500 mL葡萄糖注射液，每次1～2 h，每天1～3次，之后隨癥狀消退減量，連續(xù)治療7 d。

1.5 觀察指標(biāo) ①炎癥指標(biāo)：采集兩組治療前、治療7 d 后清晨8：00 空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。②血液微循環(huán)狀態(tài)：采集兩組治療前、治療7 d 后清晨空腹靜脈血5 mL，使用全自動血液流變學(xué)分析儀檢測血漿黏度、纖維蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切。③恢復(fù)情況：比較兩組腹痛、腹脹消退時間、腸鳴音恢復(fù)時間、恢復(fù)進食時間、住院時間。④不良反應(yīng)：包括局部疼痛、灼燒感、皮疹等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥指標(biāo)比較 治療7 d 后，兩組血清TNF-α、CRP、IL-6水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組炎癥指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of inflammatory indexes between the two groups(±s)

表1 兩組炎癥指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of inflammatory indexes between the two groups(±s)

注：TNF-α，腫瘤壞死因子-α；hs-CRP，超敏C反應(yīng)蛋白；IL-6，白細(xì)胞介素-6。與本組治療前比較，aP＜0.05

IL-6（ng/L）90.27±9.33 89.84±8.91 0.213 0.832 35.21±3.17a 53.68±5.37a 18.718 0.000時間治療前治療7 d后組別觀察組（n=39）對照組（n=43）t值P值觀察組（n=39）對照組（n=43）t值P值TNF-α（pg/mL）67.81±6.16 68.24±7.13 0.291 0.772 21.46±2.72a 38.24±3.10a 25.938 0.000 CRP（mg/L）113.91±11.07 112.82±10.16 0.465 0.643 29.80±2.58a 55.11±5.16a 27.647 0.000

2.2 兩組血液微循環(huán)狀態(tài)比較 治療前，兩組血漿黏度、纖維蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療7 d后，兩組血漿黏度、纖維蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血液微循環(huán)狀態(tài)比較（±s）Table 2 Comparison of blood microcirculation between the two groups(±s)

表2 兩組血液微循環(huán)狀態(tài)比較（±s）Table 2 Comparison of blood microcirculation between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療7 d后全血黏度高切（mPa/s）9.43±0.92 9.28±0.95 0.466 0.643 4.23±0.40a 7.03±0.71a 21.695 0.000組別觀察組（n=39）對照組（n=43）t值P值觀察組（n=39）對照組（n=43）t值P值血漿黏度（mPa/s）4.85±0.40 4.88±0.42 0.330 0.742 1.62±0.15a 2.74±0.23a 25.827 0.000纖維蛋白原水平（g/L）3.91±0.36 3.95±0.35 0.510 0.612 2.85±0.21a 3.29±0.38a 7.620 0.000血小板聚集率（%）70.68±7.37 70.92±7.41 0.147 0.884 53.52±5.17a 64.34±6.02a 8.688 0.000全血黏度低切（mPa/s）41.51±4.43 41.48±4.37 1.192 0.237 29.24±3.51a 36.78±3.82a 9.276 0.000

2.3 兩組恢復(fù)情況 觀察組腹痛和腹脹消退時間、腸鳴音恢復(fù)時間、恢復(fù)進食時間、住院時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者恢復(fù)情況比較（±s，d）Table 3 Comparison of recovery between the two groups(±s,d)

表3 兩組患者恢復(fù)情況比較（±s，d）Table 3 Comparison of recovery between the two groups(±s,d)

組別觀察組（n=39）對照組（n=43）t值P值住院時間9.24±0.93 13.85±1.22 19.093 0.000腹痛和腹脹消退時間5.08±0.52 7.69±0.74 18.302 0.000腸鳴音恢復(fù)時間3.26±0.31 5.85±0.59 24.508 0.000恢復(fù)進食時間3.18±0.40 4.99±0.57 16.484 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 4 Comparison of adverse reaction rates between the two groups[n(%)]

3 討論

由于HLP與血清TG水平的異常上升密切相關(guān)，故HLP也稱為高TG血癥性胰腺炎。目前，臨床對于HLP的發(fā)病機制主要有以下3種學(xué)說：①胰腺微循環(huán)障礙，高濃度的游離脂肪酸可導(dǎo)致胰腺毛細(xì)血管的內(nèi)皮損傷，而高TG血癥可促進血液的黏稠度迅速升高，血液流變學(xué)異常，誘發(fā)血液微循環(huán)障礙，進而導(dǎo)致胰腺組織的缺血、壞死；②TG的分解產(chǎn)物如甘油、脂肪酸可對腺泡細(xì)胞造成直接損傷，即胰脂酶作用于胰腺毛細(xì)血管內(nèi)高濃度的TG可生成游離脂肪酸，進而對腺泡細(xì)胞產(chǎn)生毒性損傷，從而發(fā)生胰腺炎癥；③當(dāng)機體發(fā)生高TG血癥后，腺泡細(xì)胞pH值逐漸下降，而環(huán)境呈酸性可提高水解酶組織蛋白酶B的活性，并激活胰蛋白酶原，加重胰腺炎的病理損害[5]。目前，臨床多通過降血脂、血液凈化等方式快速調(diào)節(jié)HLP患者TG水平，從而達到治療目的，但對于病情嚴(yán)重的患者治療效果不佳，需積極探究更有效的措施以改善患者預(yù)后。

本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組TNF-α、CRP、IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05），提示，烏司他丁聯(lián)合奧曲肽可減輕HLP患者炎癥水平，分析原因為，奧曲肽作為人工合成的八肽環(huán)狀化合物，其藥理作用與天然生長抑素相似，可通過提高超氧化物歧化酶的活性，抑制一氧化氮的水平，進而減輕組織的炎癥反應(yīng)[6]。而烏司他丁為廣譜的蛋白水解酶抑制劑，可通過抑制中性粒細(xì)胞的激活，干擾自由基的產(chǎn)生，對抗炎因子與促炎因子產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用，從而發(fā)揮較好的抗炎作用。因此，烏司他丁聯(lián)合奧曲肽可產(chǎn)生協(xié)同作用，增強藥物抗炎效果，抑制HLP 患者炎癥指標(biāo)。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血漿黏度、纖維蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切均低于對照組（P＜0.05），說明烏司他丁聯(lián)合奧曲肽可有效改善患者血液流變性，對于促進血液微循環(huán)具有重要意義。分析原因為，奧曲肽可通過抑制胰酶合成及釋放，降低帶有正電荷的大分子產(chǎn)生，進而減輕紅細(xì)胞聚集；奧曲肽還可抑制氧自由基產(chǎn)生，增強氧自由基清除酶活性，進而緩解氧自由基對細(xì)胞膜流動性的損害，對于提高細(xì)胞的變形性、減輕微循環(huán)障礙具有重要意義[7]。而烏司他丁是從尿液中提取的活性物質(zhì)，對纖溶酶、透明質(zhì)酸酶、粒細(xì)胞彈性蛋白酶具有較好地抑制作用，而在奧曲肽的基礎(chǔ)上使用烏司他丁可有效改善HLP 患者血液微循環(huán)。此外，本研究結(jié)果表明，觀察組腹痛、腹脹消退時間、腸鳴音恢復(fù)時間、恢復(fù)進食時間、住院時間均短于對照組（P＜0.05），提示烏司他丁與奧曲肽的聯(lián)合用藥方案在HLP患者中的應(yīng)用效果較好，可促進患者機體恢復(fù)。分析原因為，烏司他丁可通過抑制血液中的水解酶，減少其對正常組織器官的傷害；同時，烏司他丁利用顯著的抗炎機制，降低局部和遠(yuǎn)處臟器的損害，保護胰腺細(xì)胞、穩(wěn)定溶酶體膜，進而加快患者病情的康復(fù)[8]。治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明在奧曲肽治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合烏司他丁治療不僅可提高治療效果，且安全性較高。原因可能為，烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中分離純化出來的精制蛋白酶抑制劑，靜注后血漿濃度迅速下降，給藥6 h后以低分子代謝物從尿中排泄，不易產(chǎn)生藥物蓄積[9-10]。

綜上所述，采用烏司他丁聯(lián)合奧曲肽治療HLP 患者效果顯著，可有效降低血清炎性介質(zhì)水平，改善血液微循環(huán)狀態(tài)，且安全性較高，值得臨床推廣運用。