譚 燁 歐陽銀 陳 麗 李永寧 李 強(qiáng) 柯尊友 楊紹星 韓 玉竇增娥 巴迎瑩 星海霞 馬嘉蓉 唐萬云 祁耀宇 張春霞 姚惠青趙永祥

（1.青海省中醫(yī)院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)，青海 西寧 810000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）對(duì)于全世界和我國的公共衛(wèi)生事業(yè)而言，都是一種巨大的挑戰(zhàn)，由于暴露于COPD的危險(xiǎn)因素仍然在繼續(xù)增加，并且加上人口老齡化，在未來幾十年內(nèi)，COPD的疾病負(fù)擔(dān)將不斷增加，將成為死亡原因第3位的重大疾病［1-3］。目前COPD在我國總患者數(shù)近1億，40歲以上人群患病率為13.7%，60歲以上人群患病率超過27%［4］。

中醫(yī)病證結(jié)合診治模式是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)診治標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化的重要環(huán)節(jié)［5］。目前針對(duì)疾病中醫(yī)證候的研究方法已從醫(yī)家的主觀評(píng)判轉(zhuǎn)向結(jié)合各種現(xiàn)代數(shù)理方法的形式。探索疾病中醫(yī)證候與現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)客觀指標(biāo)之間的關(guān)系，將中醫(yī)主觀辨證與現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)客觀指標(biāo)相結(jié)合，既是當(dāng)代中醫(yī)持續(xù)發(fā)展的需要，也是目前中西醫(yī)結(jié)合研究方向之一。

在亞洲、北美洲、南美洲、非洲，約3000萬人居住在高海拔（1 500～3 500 m）及更高海拔（3 500 m以上）地區(qū)。青海地區(qū)絕大部分人居環(huán)境在高海拔地區(qū)，由于高海拔環(huán)境特殊，COPD的發(fā)病特點(diǎn)與平原有差異。青海呼吸病學(xué)者發(fā)現(xiàn)省內(nèi)COPD患者臨床癥狀嚴(yán)重，存在與肺功能檢查不相符的更高癥狀評(píng)分及更多每年急性加重次數(shù)［6-7］。同時(shí)，對(duì)于中醫(yī)證候的規(guī)范化研究也應(yīng)根據(jù)自然氣候地域等制宜。故而針對(duì)高海拔地區(qū)的氣候與地域，本研究進(jìn)行了COPD急性加重期的中醫(yī)證候降維后主要標(biāo)實(shí)證候的分布特征及其微觀化分析。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

本研究選擇橫斷面分析性現(xiàn)況調(diào)查方案，對(duì)象為青海省高海拔地區(qū)（1 500～3 500 m）的COPD急性加重期患者，變量為人口學(xué)資料、臨床醫(yī)學(xué)資料與中醫(yī)證型資料。

1.2 研究對(duì)象

入選方法：選自2017年11月至2019年10月因COPD急性加重于青海省中醫(yī)院肺病科門診就診與收治住院以及急診科轉(zhuǎn)診肺病科門診與住院的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：COPD及其急性加重期的診斷均符合2017 COPD全球倡議（GOLD）報(bào)告［8］。納入標(biāo)準(zhǔn)：生長于高海拔地區(qū)（1 500～3 500 m）；性別不限，年齡不限，種族不限，民族不限，病程長短不限，病情嚴(yán)重程度不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并呼吸系統(tǒng)其他疾??；合并其他系統(tǒng)疾病。

1.3 研究方法

1）人口學(xué)資料收集。性別，年齡，民族。2）臨床醫(yī)學(xué)資料收集。暴露因素評(píng)估：煙草、職業(yè)、生物燃料、其他。病史評(píng)估：至此次急性加重的病程年數(shù)、此次急性加重前12個(gè)月內(nèi)急性加重的次數(shù)、此次急性加重至就診的日數(shù)。癥狀評(píng)估：評(píng)估呼吸困難程度、評(píng)估采用改良英國MRC呼吸困難指數(shù)（mMRC）?？陀^指標(biāo)：感染標(biāo)記物包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT），外周動(dòng)脈血?dú)夥治觯簞?dòng)脈氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）、動(dòng)脈氧飽和度（SaO2）；外周血紅細(xì)胞系統(tǒng)包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）；外周血凝血狀態(tài)指標(biāo)D-二聚體（D-D）。3）中醫(yī)學(xué)辨證分型。證候采集：對(duì)納入患者進(jìn)行中醫(yī)四診信息收集，其中舌脈信息由3位副高級(jí)職稱以上人員共同采集判定，證候內(nèi)容：呼吸困難、咳嗽、咯痰、伴隨癥狀、舌象、脈象等，參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分·肺系》［9］與《周仲瑛實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［10］以及《邵長榮實(shí)用中醫(yī)肺病學(xué)》［11］制定中醫(yī)證候采集信息表。證候分布與降維：辨別各個(gè)患者的證型，將相兼證型與錯(cuò)雜證型等復(fù)合證候力求以單一主要標(biāo)急實(shí)證概括主導(dǎo)標(biāo)實(shí)證候，統(tǒng)計(jì)主導(dǎo)標(biāo)實(shí)證候頻率>10%的證候。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象入選歷程

篩選期入選生長于高海拔地區(qū)COPD急性加重患者499例，因入院期合并其他疾病排除253例，因住院期合并其他疾病剔除4例以及其他主證證候剔除4例，納入統(tǒng)計(jì)分析238例（圖1）。

圖1 研究對(duì)象納入流程

2.2 主要標(biāo)實(shí)證候調(diào)查資料匯總

見表1。COPD急性加重期主要標(biāo)實(shí)證候分布依次：痰濁阻肺證62例/238例（26.05%）>痰瘀阻肺證61例/238例（25.63%）>痰熱阻肺證51例/238例（21.43%）>痰飲阻肺證36例/238例（15.13%）>痰濕瘀熱阻肺證28例/238例（11.76%）。

表1 標(biāo)實(shí)主證證候的人口學(xué)特征與臨床醫(yī)學(xué)特征

2.3 主要標(biāo)實(shí)證候調(diào)查資料變量賦值 見表2。

表2 標(biāo)實(shí)主證證候的人口學(xué)變量與臨床醫(yī)學(xué)變量的賦值

2.4 主要標(biāo)實(shí)證候相關(guān)因素的篩選與分析

2.4.1 痰飲阻肺證候的相關(guān)因素篩選分析 見表3。篩選出PCT與Hb是痰飲阻肺證候的陰性關(guān)聯(lián)因素，痰飲阻肺證候的PCT是其他證候的2.433E-11（5.495E-17～1.077E-5）倍，痰飲阻肺證候的Hb是其他證候的0.946（0.923～0.970）倍，模型擬合效果較好，但是暫未篩選出與痰飲阻肺證候相關(guān)的陽性關(guān)聯(lián)因素的結(jié)果。

表3 痰飲阻肺證候相關(guān)因素逐步回歸

2.4.2 痰濁阻肺證候的相關(guān)因素篩選分析 見表4。篩選出病程年限與D-D是痰濁阻肺證候的陽性關(guān)聯(lián)因素，痰濁阻肺證候的病程年數(shù)的延長是其他證候的1.059（1.017～1.102）倍，痰濁阻肺證候的D-D是其他證候的1.827（0.942～3.542）倍，PCT與RBC是痰濁阻肺證候的陰性關(guān)聯(lián)因素，痰濁阻肺證候的PCT是其他證候的0.002（0.000～0.145）倍，痰濁阻肺證候的RBC是其他證候的0.210（0.121～0.364）倍，模型擬合效果較好。

表4 痰濁阻肺證候相關(guān)因素逐步回歸

2.4.3 痰熱阻肺證候的相關(guān)因素篩選分析 見表5。篩選出PCT是痰熱阻肺證候的陽性關(guān)聯(lián)因素，痰熱阻肺證候的PCT是其他證候的1.300E+12（9.374E+08～1.803E+15）倍，Hb是痰熱阻肺證候的陰性關(guān)聯(lián)因素，痰熱阻肺證候的Hb是其他證候的0.968（0.944～0.993）倍，但是痰熱阻肺證候的回歸模型方程擬合效果較差。

表5 痰熱阻肺證候相關(guān)因素逐步回歸

2.4.4 痰瘀阻肺證候的相關(guān)因素篩選分析 見表6。篩選出RBC是痰瘀阻肺證候的陽性關(guān)聯(lián)因素，痰瘀阻肺證候的RBC是其他證候的5.571（3.166～9.801）倍，PCT是痰瘀阻肺證候的陰性關(guān)聯(lián)因素，痰瘀阻肺證候的PCT是其他證候的8.952E-7（2.670E-10～0.003）倍，模型擬合效果較好。

表6 痰瘀阻肺證候相關(guān)因素逐步回歸

2.4.5 痰濕瘀熱阻肺證候的相關(guān)因素篩選分析 見表7。篩選出性別是痰濕瘀熱阻肺證候的相關(guān)因素，男性是痰濕瘀熱阻肺證候的正相關(guān)因素，女性是痰濕瘀熱阻肺證候的負(fù)相關(guān)因素，男性是女性的12.617（2.989～53.248）倍，mMRC與Hb是痰濕瘀熱阻肺證候的陽性關(guān)聯(lián)因素，痰濕瘀熱阻肺證候的mMRC是其他證候的3.875（1.998～7.514）倍，痰濕瘀熱阻肺證候的Hb是其他證候的1.078（1.049～1.108）倍，模型擬合效果較好。

表7 痰濕瘀熱阻肺證候相關(guān)因素逐步回歸

2.4.6 證候關(guān)聯(lián)因素小結(jié) 見表8。依據(jù)痰飲阻肺證、痰濁阻肺證、痰熱阻肺證、痰瘀阻肺證以及痰濕瘀熱阻肺證等5個(gè)主要標(biāo)實(shí)證候與相關(guān)因素16個(gè)指標(biāo)的Logistic逐步向前回歸分析，進(jìn)行篩選因素綜合分析。

表8 主要標(biāo)實(shí)證候相關(guān)因素關(guān)聯(lián)小結(jié)

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)青海高海拔地區(qū)COPD急性加重期的中醫(yī)主要標(biāo)實(shí)主證證候?yàn)椋禾禎嶙璺巫C>痰瘀阻肺證>痰熱阻肺證>痰飲阻肺證>痰濕瘀熱阻肺證。在2011版《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》［12］中，急性加重期的主要證候?yàn)椋猴L(fēng)寒襲肺證、外寒內(nèi)飲證、痰熱壅肺證、痰濕阻肺證、痰蒙神竅證；在2020年COPD國際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南［13］中，急性加重期的主要證候?yàn)椋猴L(fēng)寒襲肺證、外寒內(nèi)飲證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證、痰蒙神竅證。本次研究提示痰濁、痰瘀、痰熱以及痰飲等證均是高海拔地區(qū)COPD急性加重期的常見證多見證，其中“瘀”象是區(qū)別于高海拔以下地區(qū)（1 500 m以下）的特征性證候要點(diǎn)。青海高海拔環(huán)境COPD急性加重期中醫(yī)實(shí)證多見痰瘀阻肺證與痰濁阻肺證。痰瘀證多見可能與久居高海拔缺氧的代償性生理適應(yīng)反應(yīng)的紅細(xì)胞增多且血紅蛋白水平升高有關(guān)，加之COPD本身肺通氣功能障礙直至肺換氣功能障礙終至全身器官組織缺氧，雙重打擊慢性缺氧，引起血液黏滯度增高，相比海拔1 500 m以下地區(qū)，瘀象表現(xiàn)更加突出。痰濁證同樣多見，可能與高海拔地區(qū)氣候干燥有關(guān)，與痰飲證相比，可能氣候干燥對(duì)于本病的急性加重相對(duì)于氣候寒冷的影響更加突出，而且本地區(qū)可能寒燥兩邪相搏更易化而為熱，故而痰熱證亦明顯多于痰飲證。

采用Logistic逐步法進(jìn)行變量篩選后發(fā)現(xiàn)：在痰瘀阻肺證候中，外周血紅細(xì)胞增多具有關(guān)聯(lián)，可能觸發(fā)因素誘發(fā)久居高海拔地區(qū)COPD急性加重后，自身的繼發(fā)性生理性紅細(xì)胞增多對(duì)于疾病原有缺氧加重會(huì)造成短期內(nèi)發(fā)生急劇級(jí)聯(lián)反應(yīng)，表現(xiàn)出瘀象為主要標(biāo)實(shí)的征象，提示急性加重期痰瘀阻肺證的患者中在穩(wěn)定期階段可能就需要提前積極干預(yù)瘀象；在痰濁阻肺證候中，病程年限時(shí)程越長具有關(guān)聯(lián)，長期氣候干燥，可能觸發(fā)因素誘發(fā)久居高海拔地區(qū)COPD急性加重后，痰濕易于感受燥邪干擾轉(zhuǎn)而化為污穢黏稠之痰，表現(xiàn)出痰濁為主要標(biāo)實(shí)的征象，提示痰濁阻肺證的患者中在穩(wěn)定期階段可能就需要積極干預(yù)外燥耗傷肺陰之證；在痰熱阻肺證候中，外周血降鈣素原水平升高具有關(guān)聯(lián)，符合肺部痰熱證多伴細(xì)菌感染的表現(xiàn)，在高海拔地區(qū)感染誘發(fā)COPD急性加重與平原地區(qū)同期的證候相符；在痰飲阻肺證候中，暫未發(fā)現(xiàn)具有陽性關(guān)聯(lián)的相關(guān)性提示因素，需要后期繼續(xù)積極尋找證據(jù)支持；在痰濕瘀熱阻肺證候中，呼吸困難癥狀在本證中具有陽性關(guān)聯(lián)，可能與感染與高海拔缺氧的雙重疊加下更加加重肺組織的氧合水平有關(guān)，提示本證需要密切關(guān)注早期無創(chuàng)機(jī)械通氣支持，還有，與外周血紅蛋白水平升高具有陽性關(guān)聯(lián)，可能與瘀象密切相關(guān)。此外，男性患者更易出現(xiàn)急性加重期的瘀熱象，可能與煙草與生物燃料暴露對(duì)于疾病本身下呼吸道菌群失調(diào)的病理與病理生理改變不同相關(guān)，提示在本證患者中男性患者可能更加需要在穩(wěn)定期階段改善瘀象與呼吸道菌群。綜合5個(gè)標(biāo)實(shí)主證的分析，發(fā)現(xiàn)外周血降鈣素原水平升高在除外涵蓋實(shí)熱證相關(guān)證候中的3個(gè)證候均是陰性關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)外周血紅細(xì)胞增多或血紅蛋白升高在除外涵蓋瘀證相關(guān)證候中的3個(gè)證候均是陰性關(guān)聯(lián)，故而可以得出：血降鈣素原水平是痰熱證候的獨(dú)立優(yōu)勢因子；紅細(xì)胞增多或血紅蛋白升高是痰瘀證候的獨(dú)立優(yōu)勢因子。

本研究的局限主要在于單中心與樣本量相對(duì)偏少，暫無法依據(jù)GOLD肺功能分級(jí)與ABCD分組后的亞組進(jìn)一步分析相關(guān)性；其次，雖然有3位醫(yī)師共同辨別證候，但仍存在本地區(qū)醫(yī)師在本地區(qū)多見證候常見證候的主觀因素影響偏倚；還有，不能排除復(fù)雜證候?qū)τ诟鱾€(gè)影響因素的混雜效應(yīng)。下一步跟進(jìn)研究需要擴(kuò)大中心數(shù)量與繼續(xù)納入3～5年的病例，基于GOLD分級(jí)分組后分別進(jìn)行亞組分析，同時(shí)可以研究GOLD分級(jí)分組與中醫(yī)證候的相關(guān)性，再有，需要引入中醫(yī)四診客觀化儀器來輔助判別證候，最后，中醫(yī)證候研究終將證候降維后再升階回歸到整體觀念層面。

（感謝青海省中醫(yī)院肺病科全國名老中醫(yī)專家傳承工作室名老中醫(yī)呂華老師在課題中醫(yī)設(shè)計(jì)部分所給予的專業(yè)指導(dǎo)。）