陳學(xué)東， 張豐羽，陳全，賀志明

(1.邵陽學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖南 邵陽，422000；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，湖南 長沙，410006)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，占惡性腫瘤的7%～10%[1]。晚期乳腺癌最主要的危害之一就是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,加之晚期乳腺癌患者生存能力和質(zhì)量都很差,難以耐受正規(guī)治療。因而,尋求一種延長晚期乳腺癌患者的生存期,改善其健康和生活質(zhì)量的治療方法,一直以來都是臨床晚期乳腺癌診斷治療工作中的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

HANAHAN等[2]首次提出節(jié)拍化療的方案，目前，節(jié)拍化療已經(jīng)從臨床前研究進(jìn)展到對不同類型腫瘤的臨床試驗(yàn)[3-4]，卡培他濱作為晚期乳腺癌的一線用藥，又是口服劑型，便于患者接受，被多項(xiàng)研究選入節(jié)拍化療的臨床研究，現(xiàn)將這些研究結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，系統(tǒng)評價(jià)其安全性和治療效果。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在PubMed，The Cochrane Library，EMBASE中檢索2001年至2021年發(fā)表的所有文獻(xiàn)。檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合檢索方式，檢索策略：metronome,metronome capecitabine, metronome chemotherapy, Administration, Drug Therapies, Metronomic, Drug Therapy, Breast Neoplasms, Breast Tumors, Human Mammary Neoplasm, Mammary Carcinoma, Breast Cancer, Breast Carcinoma, N(4)-pentyloxycarbonyl-5’-deoxy-5-fluorocytidine, Xeloda, Capecitabine等。對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)大檢索，參考哈佛大學(xué)圖書館隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized control trial, RCT)檢索策略。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

公開發(fā)表的RCT，可以采用盲法和分配隱藏，論文寫作限用英文，發(fā)表日期為2001年1月至2021年1月；關(guān)于晚期乳腺癌患者接受卡培他濱傳統(tǒng)化療和節(jié)拍化療的對比；不限制卡培他濱使用劑量，限制卡培他濱使用方式為單獨(dú)使用，不可選用聯(lián)合用藥的學(xué)術(shù)論文；研究結(jié)果包括有效率(clinical benet rates，CBRs)、無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival, PFS)、總生存時(shí)間(overall survival,OS)[5]。多篇涉及同一研究的，以最近發(fā)表文獻(xiàn)為準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

只要符合下列之一就不能納入：(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)綜述性文獻(xiàn)；(3)動物實(shí)驗(yàn)；(4)非RCT研究；(5)單中心無對照組實(shí)驗(yàn)；(6)聯(lián)合用藥；(7)非晚期乳腺癌患者。

1.3 資料提取

按照所制定的搜索策略檢索出所有文獻(xiàn)。首先，按照預(yù)先設(shè)計(jì)的提取信息表，對題目及摘要符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)。若題目及摘要難以判斷則應(yīng)該查閱全文，以全文的信息內(nèi)容進(jìn)行納入/排除。最后，提取所需要的文獻(xiàn)的題目、作者、發(fā)表日期及來源等信息。結(jié)局指標(biāo)包括CBRs，PFS和OS[5]。

1.4 質(zhì)量評價(jià)[6]

按Cochrane Handbook 5.0推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。評價(jià)包括隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、有無失訪或退出及意向性分析(intentional analysis, ITT analysis)等5方面，當(dāng)意見不一致時(shí)由第三方?jīng)Q定。上述標(biāo)準(zhǔn)均為“正確或充分”者，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，其質(zhì)量為“A”級；有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)未描述則為不清楚，部分滿足，有發(fā)生相應(yīng)偏倚的中度可能性，質(zhì)量為“B”級；有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)不正確或未使用，有發(fā)生相應(yīng)偏倚的高度可能性，質(zhì)量為“C”級[6-8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用RevMan 5.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，對二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)及95%CI表示[7-8]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出相關(guān)文獻(xiàn)149篇，包括EMBASE 134篇文獻(xiàn)，PubMed 10篇文獻(xiàn)以及Cochrane Library 5篇文獻(xiàn)。利用NOTEEXPERSS軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)7篇，綜述28篇，動物實(shí)驗(yàn)1篇。通過人工查論文題目、摘要以去除聯(lián)合用藥文獻(xiàn)、沒有具體對照組數(shù)據(jù)的論文和單組的研究，最終納入4項(xiàng)研究[9-12]，共556例晚期乳腺癌患者。納入4項(xiàng)研究[9-12]中有3項(xiàng)被評為B級，1項(xiàng)為被評為C級。大部分文獻(xiàn)的隨機(jī)分配、盲法、分配隱藏都未在文獻(xiàn)中明確提出是否用了該種方法。因此，造成文獻(xiàn)的偏移度還是比較大。納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量見表1。

表1 納入研究質(zhì)量評價(jià)表

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 CBRs

4項(xiàng)研究[9-12]均報(bào)道了CBRs，Meta分析結(jié)果見圖1，森林圖示4項(xiàng)研究均在左側(cè)，提示卡培他濱節(jié)拍化療方案可提高晚期乳腺癌患者的CBRs，卡培他濱節(jié)拍化療方案治療晚期乳腺癌的CBRs與常規(guī)化療相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.86,P<0.01, 95%CI: 0.75～0.97)。從漏斗圖(圖2)可見，4項(xiàng)研究均勻分布且均在漏斗圖基線下，表示偏倚較小。

圖1 CBRs的Meta分析及森林圖

圖2 CBRs的Meta分析漏斗圖

2.2.2 PFS

4項(xiàng)研究[9-12]均報(bào)道了PFS，Meta分析結(jié)果見圖3，森林圖示4項(xiàng)研究均在左側(cè)，提示卡培他濱節(jié)拍化療方案治療可降低晚期乳腺癌的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=-4.38,P<0.01, 95%CI:-10.73～1.97)。從漏斗圖(圖4)可見，4項(xiàng)研究均勻分布且均在漏斗圖基線下，表示偏倚較小。

圖3 PFS的Meta分析及森林圖

圖4 PFS的Meta分析漏斗圖

2.2.3 OS

4項(xiàng)研究[9-12]均報(bào)道了OS，Meta分析結(jié)果見圖5，森林圖示4項(xiàng)研究均在左側(cè)，提示卡培他濱節(jié)拍化療方案治療可降低晚期乳腺癌的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=-2.76,P<0.01, 95%CI:-7.32～1.79)。從漏斗圖(圖6)可見，4項(xiàng)研究均勻分布且均在漏斗圖基線下，表示偏倚較小。

圖5 OS的Meta分析及森林圖

圖6 OS的Meta分析漏斗圖

3 討論

HANAHAN等[2]率先提出節(jié)拍化療概念，發(fā)現(xiàn)每周3次的小劑量頻繁給藥模式可達(dá)到持續(xù)性抑制腫瘤血管生成的作用，且對正常分裂旺盛的組織毒作用較輕。節(jié)拍化療作為一種新的給藥方式，它的核心為小劑量高頻率給藥，其實(shí)質(zhì)為抗腫瘤血管的生成，可增強(qiáng)抗腫瘤血管生成及促進(jìn)腫瘤血管凋亡[13]。臨床上，節(jié)拍化療方案廣泛用于結(jié)直腸癌[14]、轉(zhuǎn)移性骨肉瘤[15]、口腔癌[16]、肺小細(xì)胞癌[17]及乳腺癌等多種癌癥的晚期治療。

越來越多的研究證明，節(jié)拍化療對乳腺癌有積極作用[18]，多為聯(lián)合用藥[19-20]，并且節(jié)拍化療方案的分類及用藥的劑量、頻次都還沒有比較具體和統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，難以對此進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。本文對納入的4項(xiàng)研究結(jié)果[9-12]的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，相比傳統(tǒng)化療，卡培他濱節(jié)拍化療方案延長了晚期乳腺癌患者的OS，提高了晚期乳腺癌患者的CBRs及PFS。

晚期乳腺癌一般有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且生活質(zhì)量較差，需要長期治療，又不能耐受化療帶來的毒副作用。節(jié)拍化療的不良反應(yīng)較輕，又可延緩耐藥時(shí)間，適用于晚期乳腺癌的長期治療；并且在改善晚期乳腺癌預(yù)后的前提下，能進(jìn)一步減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。